在細胞水準以及模型小鼠身上證明，WRN和MSI是合成緻死的“好搭檔”。
日前，來自英國Wellcome Sanger Institute團隊，以及美國Broad Institute和Dana-Farber癌症研究所聯合團隊，在頂級期刊《自然》上發表重要研究成果。
癌症每年威脅數千萬人的生命健康，而盡管人類與癌症之間的鬥争持續了數千年，但找到治療癌症的方法其實非常有限，新藥研發也是困難重重，由于科學家們對于癌症的了解有限，以至于很難找到有效的治療靶點。
究竟有多難呢？
根據一組資料統計顯示，每開發一種抗癌新藥耗費的資金在10-20億美元之間，并且盡管如此，仍有90%以上的化合物倒在臨床研究環節。在設計合成藥物之前，找到合适有效的靶點非常重要。
圖 | Mathew J. Garnett（左）和Kosuke Yusa（右）
本次由Mathew J. Garnett和Kosuke Yusa領銜的團隊，利用CRISPR-Cas9基因編輯技術，敲掉了橫跨30個癌種的324種癌細胞系中的18009個基因，這讓癌細胞生長不可或缺的基因被發現，其中628個基因是非常有潛力的抗癌靶點。與此同時，他們還基于自己開發的評價體系給這628個基因評了優秀等級，生成了一份“癌細胞死亡名單”。
圖 | 癌細胞死亡名單
具體來說，經過初步篩查，Garnett和Yusa團隊得到了不少目标基因，但初步結果不能得知哪些基因更适合作為抗癌靶點，于是其又開發出了一個計算架構，在這個架構上整合多個證據線為每個基因配置設定一個從0到100之間的優先級分數。然後進一步分析排除有潛在毒性的靶點後，終于生産了包括628個基因的“獵殺癌細胞基因名單”。
其中有457個隻出現一種或者兩子癌症類型當中，而且這些基因裡面，有120個至少有一個相關聯的生物标志物，是以它們成為藥物靶點的可能性要更大一些。
研究人員，又将這628個靶點分成了1、2、3組，其中1組有40個基因，它們往往已經有獲批藥物，或者有藥物正在開展臨床研究；2組有277個基因，這些目标靶點沒有藥物，但有基礎研究證明，它們的确有潛力；3組則包含了311個靶點，這些靶點目前沒有在研藥物，甚至連支撐的證據都很少見，這是全新的發現。
圖 | Adam J. Bass
另外一隻由Adam J. Bass和Francisca Vazquez上司的研究團隊，基于兩個大型資料庫，專門給MSI（微衛星不穩定）找“合成緻死”的基因。
結果他們發現WRN基因（編碼一種DNA螺旋酶）非常關鍵。其在小鼠模型中證明WRN和MSI直接的合成緻死抗癌效果。與Garnett和Yusa團隊的發現暗合
Adam J. Bass和Francisca Vazquez的團隊為了驗證Garnett和Yusa團隊的新發現，其從2組中取出一個WRN靶點和對應的标志物MSI做了一個小驗證。結果在細胞水準以及模型小鼠身上證明，WRN和MSI是合成緻死的“好搭檔”。
據了解，Adam J. Bass和Francisca Vazquez的團隊受到PARP抑制劑合成緻死抗癌的啟發，其從一開始認定MSI是個好标志物，是以希望能夠從癌細胞的基因中找到與MSI有合成緻死效果的新靶點。
其将目标聚焦在了現成的癌症基因組研究資料庫上，一個叫DepMap，是個CRISPR-Cas9基因敲除資料庫；另一個叫Project DRIVE，是個RNA沉默資料庫。沒過多久他們就發現，73%存在MSI的癌細胞株系的生存離不開WRN，相反的，在沒有MSI的癌細胞中，WRN被敲除或者沉默并不影響癌細胞的生長。
這是典型的抗癌靶點。
圖 | WRN與MSI之間的關系
為了進一步證明WRN與MSI之間的合成關系，研究人員先在癌細胞系中沉默了WRN的表達，确定WRN對存在MSI癌細胞的重要性，随後其在小鼠模型上證明抑制WRN能夠顯著緩解小鼠MSI癌症的生長。此外，他們也在人體結腸癌衍生惡性良性腫瘤模型中證明，攜帶MSI的結腸癌對WRN有極強的依賴性。
要知道，錯配修複是維持細胞基因組穩定的重要機制，如果錯配修複相關基因發生突變，DNA在複制過程中發生的錯誤就無法及時修複，MSI就出現了，這是癌症發生的原因之一。
目前，攜帶MSI的癌症患者有藥可用，FDA也已經準許PD-1抗體用于MSI惡性良性腫瘤的治療，但其實隻有一小部分患者能夠獲益，因為大部分患有MSI的患者對于PD1-抗體是不響應的。而MSI在消化系統惡性良性腫瘤尤其是肝癌、胃癌、腸癌，以及子宮内膜癌中占比是比較高，很大一部分患者的疾病仍然難以治愈。
本次科研團隊發現的WRN顯然讓這部分患者有了新的希望，并且一旦成藥後，随用的伴随診斷也會非常簡單，隻需要用普通的PCR的方法即可完成檢測。