如果提名現代醫學最難攻克的疾病的話，奇點糕相信阿爾茨海默病（AD）一定“榜上有名”，多年來不知道多少新藥在此折戟，從發現靶點到開發新藥，再到臨床試驗和上市，需要很長很長的時間，但不斷攀升的患病人數又凸顯了有效預防和治療藥物的需求的緊迫性。
怎麼辦呢？随着技術的發展，一部分科學家近年來開始轉換思路，把目光轉回到了已經上市的“老藥”上。
今天，《自然·衰老》雜志就刊登了一篇研究[1]，來自克利夫蘭診所基因組醫學研究所的Feixiong Cheng博士的團隊篩選并驗證了上千種經FDA準許上市的藥物，認為西地那非可作為AD的潛在候選藥物，通過分析包含700多萬患者的資料，他們發現，西地那非與AD風險下降69%顯著相關！
論文首頁截圖
Cheng博士提出，現有的研究表明，AD的兩種病理蛋白，β澱粉樣蛋白和tau蛋白之間的互相作用對AD的影響比它們各自本身對AD的影響要更大，是以，針對它們的“交叉點”的藥物應該具有最大的成功潛力[2]。
基于這樣的發現，他們開始了自己的研究。研究人員首先建立了一個資料集，包含三個子產品，分别是經試驗驗證過的AD相關基因、在7種β澱粉樣蛋白或tau蛋白轉基因AD模式小鼠轉錄組中發現的差異化表達的基因，以及3種AD模式小鼠蛋白質組中發現的差異化表達的蛋白。
他們将這些子產品映射到人類蛋白質互相作用組的模型上，再将1608種已經被FDA準許上市的藥物的資訊導入，量化計算了這些藥物的藥物-靶點互相作用，給它們打分，挑選出前100名。
在這些藥物中，排除了營養保健類藥物、金屬藥物和放射性治療診斷劑後，還剩66種，其中屬于心血管系統藥物的最多，有14種，其次是神經系統藥物（11種）和抗惡性良性腫瘤及免疫調節藥物（9種）。
以往的研究也發現過，一些心血管疾病藥物可能降低AD的發病率[3]，目前在這14種心血管系統藥物中，已經有9種在進行AD的臨床前研究或臨床試驗了。
說回這次的新研究，研究人員系統檢索了篩選出的66種藥物在血腦屏障和抗AD方面的研究證據，其中21種有臨床前和臨床證據（包含已獲得FDA準許用于AD的藥物，如多奈哌齊）。
資料集子產品和篩選出的藥物
通過再次使用子產品驗證和對已知的研究證據的審查，以及穿透血腦屏障能力的預測，最終的候選人隻剩下了丹曲林、去鐵胺和西地那非，但前兩者都是不太常使用的藥物，沒有足夠的患者資料來進行基于人群的驗證研究。
是以，研究人員選擇了西地那非作為最終的候選者。他們利用美國商業保險和醫療保險優勢計劃覆寫的723萬人的醫療資料驗證了西地那非與AD的關系。
為了盡可能減少混雜因素的影響，他們一共進行了3項觀察性研究：西地那非使用者 vs. 非西地那非使用者；西地那非使用者 vs. 對照藥物使用者（地爾硫卓或格列美脲，沒有AD相關臨床前和臨床證據）；西地那非使用者 vs. 對照藥物使用者（氯沙坦或二甲雙胍，處于治療AD的臨床試驗中）。由此，以西地那非使用者為中心，就産生了5組比對的對照組（非西地那非使用者+4組對照藥物使用者）。
經過6年的随訪，與非西地那非使用者相比，西地那非與AD風險降低69%（95% CI：0.25-0.39，P＜1x10-8）顯著相關。與地爾硫卓、氯沙坦、格列美脲和二甲雙胍相比，西地那非與AD風險降低65%、55%、64%和63%相關。
西地那非使用者（綠）和非使用者（a）、地爾硫卓（b）、氯沙坦（c）、格列美脲（d）和二甲雙胍（e）相比，未患AD的比例随時間的變化
在排除了冠狀動脈疾病、高血壓和2型糖尿病患者後，西地那非仍然與AD風險降低顯著相關。這表明，隊列中沒有這些AD風險因素的人仍然能夠從西地那非中獲益。另外，研究人員還排除了輕度認知障礙（MCI）患者，也同樣驗證了西地那非與AD風險降低的相關性。
排除冠狀動脈疾病、高血壓和2型糖尿病患者後，西地那非與AD風險下降的關系
除了基礎疾病外，按照性别和年齡分組，西地那非與AD風險降低的相關性也仍然沒有“翻車”。雖然分析結果顯示，與女性相比，男性西地那非使用者的AD風險下降更為顯著，但大多數男性是為了治療勃起功能障礙（ED），女性則是為了治療肺動脈高壓，而治療ED所使用的劑量相比肺動脈高壓要高很多，這可能造成了風險下降的差異。
最後，他們還利用AD患者來源的誘導性多能幹細胞（iPSC）分化出了一些前腦神經元，并用西地那非進行處理。與對照組相比，西地那非組的神經突增長變強，磷酸化的tau 181積累明顯減少。
總的來說，這項研究表明，西地那非與AD風險顯著降低有關。Cheng博士透露，他們正在計劃一項機制研究和一項2期臨床試驗，以進一步闡明西地那非與AD風險降低的因果關系，以及真正的臨床益處[2]。
最後要老生常談一下，新的發現固然令人激動，但是大家不要自己亂吃藥哦~我們還是期待研究人員們後續更多的研究。
參考資料：
[1] https://www.nature.com/articles/s43587-021-00138-z
[2] https://newsroom.clevelandclinic.org/2021/12/06/cleveland-clinic-research-identifies-sildenafil-as-candidate-drug-for-alzheimers-disease/
[3] Claassen J A H R. New cardiovascular targets to prevent late onset Alzheimer disease[J]. European journal of pharmacology, 2015, 763: 131-134.