我覺得今天這個研究特别反常識，不是生活常識，就是科學常識。
咱們都知道腸道微生物這個東西它不是一成不變的，随着環境變化、宿主年齡增長，腸菌的組成也在不斷改變。已知腸菌能從方方面面影響機體，那麼想必生命不同階段的腸菌帶來的健康影響也應該不一樣。（→腸道微生物如此神奇，快來《醫學趨勢50講》了解一下
鑒于之前好些研究發現，衰老個體的腸菌存在促衰老表型，那可以認為年輕個體的腸菌應該比衰老個體的腸菌更健康？
腸菌：我就不。
跟據今天發表在《科學轉化醫學》雜志上的一篇論文，新加坡南洋理工大學的科學家團隊發現，來自衰老個體的腸菌反而可能是更有益健康的[1]！接受了衰老個體腸菌的年輕無菌小鼠，海馬神經元再生更多了、腸道表面積增加了、肝髒代謝變好了，連抗衰老的信号通路都激活了~但是年輕個體的腸菌就完全沒這個效果。
怎麼着，你們腸菌界也講究陳年老窖啊？？
圖源 | pixabay
一說起腸菌，我這就有點激動。
了解腸道微生物那麼多，現在我已經很難單純地把腸菌看做一群普普通通的菌了，它簡直就和現在敲着鍵盤的手指頭一樣是我身體不可或缺的一部分。
在一些科學研究中，科學家們也提到，在機體逐漸衰老過程中，腸菌也與宿主共同變化，二者實際上已經形成了一種共生功能體（holobiont）[2]，就跟豆科植物和固氮菌一樣。
這個共生不是最重要的，重要的是功能。
在一些非哺乳動物，比如線蟲、斑馬魚和果蠅中的實驗已經發現，宿主老化過程中腸道菌也有出力[3]，在衰老宿主體内，腸道菌的遷移能夠促進一些典型的衰老表型，例如減少腸上皮屏障完整性和促進全身性發炎[4]。
但是這個事兒也不是那麼的闆上釘釘。
2016年，曾有科學家調查了一批百歲老人的腸道菌，發現他們的腸菌異于常人，咳，就是健康的菌特别多[5]。顯然他們的腸菌就沒有随大流。
是以到底咋回事兒呢？遇事不決，量子力學搞搞科學（哈哈哈又有新課題了
想搞清楚腸菌對宿主健康的影響，研究者們決定直接把腸菌移植給無菌小鼠看效果。實驗組呢，腸菌來自24個月大的老年小鼠，别看年紀大，它們都很健康；作為對照，另外一組腸菌則取自5-6周大的年輕小鼠。
為了保障腸菌老老實實在新家定居，除了灌胃之外，研究者還把無菌小鼠和供菌小鼠放在一塊混養了一段時間，然後再單獨培育，以排除飲食、環境等外界因素的幹擾。
從表面來看，兩組小鼠好像沒啥差别，越長越大、吃得更多，血糖血脂水準基本一樣，精神狀态也差不多。但是呀，實際差别可大了~
我就真的很想問攝影師拍這個到底想表達個啥
這兩年流行一個新科學概念叫腸腦軸，腸道菌的異變和很多年齡相關的神經變性疾病有關，是以研究者們第一個想到的就是檢查一下小鼠的大腦，更具體一點兒，檢查海馬齒狀回的神經發生。
令人意外的是，老年菌移植組竟然有更多的新神經元！
移植後第八周，研究者發現老年菌移植組小鼠齒狀回中擁有更多的新生神經元，而且到了第十六周差異更加明顯。同時，這些小鼠腦内的細胞幹性标志物，例如sox9和cd133的表達也比年輕菌移植組要更高。
不過呢，兩組小鼠之間小膠質細胞的數量和形态都沒什麼差異，各種促炎/抗炎細胞因子的水準也相當。
老年菌移植組神經元發生增加
研究者猜測這與腦源性神經營養因子（bdnf）有關，果然也在老年菌移植小鼠腦内發現了更高水準的bdnf，以及其他一些有助神經發生的代謝物。
在正常狀态下，腸道上皮細胞的更新是很快的，是以研究者在神經元之後又檢測了小鼠的腸道。
從形态上看，老年菌移植組小鼠的小腸絨毛長度和寬度都增加了，而且小腸和結腸的總長度也更長，可見腸道表面積更大；此外，它們的腸隐窩更深、産生粘液的杯狀細胞也更多。
鑒于此前有研究發現，來自衰老個體的不良腸菌會破壞腸道屏障[4]，是以研究者們也專門檢查了小鼠的腸道健康狀況。你應該猜到了，就，麼得問題。
兩組小鼠的腸絨毛形态差異
随後研究者檢查了小鼠的肝髒，為的是搞清楚代謝的變化。
簡單來說，老年菌移植組小鼠肝髒的甘油三酯生物合成顯著下降，與熱量感應有關的ampk、sirt1通路激活，mtor通路則降低。有沒有感覺很眼熟，這三個是超超超有名的長壽通路。
看完這些結果，感覺陳釀腸菌沒毛病啊，好得很啊？來來來，分析一波。
當分析過兩組小鼠的腸菌組成，研究者發現老年菌移植組中厚壁菌和毛螺杆菌等産丁酸菌特别多，它們糞便裡丁酸的含量也更高。
這就能解釋得通上面的諸多現象了。丁酸本身是結腸細胞的主要營養來源，有助于保持腸上皮屏障的完整性[6]，它也能調節海馬内bdnf的表達[7]。另外呢，丁酸可以通過激活fgf21[8]來激活ampk通路、抑制脂肪生成和甘油三酯積累[9]。
當研究者直接給小鼠補充丁酸鹽，也能夠起到類似的健康效果。
有意思的是，陳釀腸菌是不是真能起效，還得看受菌的鼠。當研究者把接受糞菌移植的小鼠換成老年無菌小鼠，移植什麼菌就不太重要了，反正沒差。
這個研究局限也比較明顯，實驗中沒有記錄腸菌的動态變化，受體是無菌小鼠可能也會帶來一些腸菌定植的問題。
總之我還是有點想不通到底這是怎麼一回事兒，你們覺得呢？
其實呀，我覺得我們的對腸道微生物的了解還是太少太片面了。你是你自己還是腸道菌的宇宙飛船？腸道菌都在哪些領域影響人生？它目前有哪些靠譜的醫學應用？解答你的好奇心，歡迎了解《醫學趨勢50講》。
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參考資料：
[1] https://stm.sciencemag.org/content/11/518/eaau4760
[2] p. kundu, e. blacher, e. elinav, s. pettersson, our gut microbiome: the evolving inner self. cell 171, 1481–1493 (2017).
[3] b. han, p. sivaramakrishnan, c. j. lin, i. a. a. neve, j. he, l. w. r. tay, j. n. sowa, a. sizovs, g. du, j. wang, c. herman, m. c. wang, microbial genetic composition tunes host longevity. cell 169, 1249–1262.e13 (2017).
[4] n. thevaranjan, a. puchta, c. schulz, a. naidoo, j. c. szamosi, c. p. verschoor, d. loukov, l. p. schenck, j. jury, k. p. foley, j. d. schertzer, m. j. larché, d. j. davidson, e. f. verdú, m. g. surette, d. m. e. bowdish, age-associated microbial dysbiosis promotes intestinal permeability, systemic inflammation, and macrophage dysfunction. cell host microbe 21, 455–466.e4 (2017).
[5] e. biagi, c. franceschi, s. rampelli, m. severgnini, r. ostan, s. turroni, c. consolandi, s. quercia, m. scurti, d. monti, m. capri, p. brigidi, m. candela, gut microbiota and extreme longevity. curr. biol. 26, 1480–1485 (2016).
[6] h. m. hamer, d. jonkers, k. venema, s. vanhoutvin, f. j. troost, r. j. brummer, review article: the role of butyrate on colonic function. aliment. pharmacol. ther. 27, 104–119 (2008).
[7] t. barichello, j. s. generoso, l. r. simões, c. j. faller, r. a. ceretta, f. petronilho, j. lopes-borges, s. s. valvassori, j. quevedo, sodium butyrate prevents memory impairment by re-establishing bdnf and gdnf expression in experimental pneumococcal meningitis. mol. neurobiol. 52, 734–740 (2015).
[8] h. li, z. gao, j. zhang, x. ye, a. xu, j. ye, w. jia, sodium butyrate stimulates expression of fibroblast growth factor 21 in liver by inhibition of histone deacetylase 3. diabetes 61, 797–806 (2012).
[9] a. salminen, a. kauppinen, k. kaarniranta, fgf21 activates ampk signaling: impact on metabolic regulation and the aging process. j. mol. med. 95, 123–131 (2017).
本文作者 | 代絲雨