申屠嘉十五歲參軍，此後一直跟随劉邦南征北戰；在漢惠帝時出任淮陽太守；漢文帝即位後，對凡是跟随漢高祖的功臣進行嘉獎，申屠嘉被授封關内侯，不久又升任禦史大夫，相當于副相；公元前162年，張蒼罷相，申屠嘉接任丞相一職，封故安侯。
本來漢文帝内心的最佳丞相人選并不是申屠嘉，而是窦皇後的弟弟窦廣國。窦廣國頗有才能且為人謙虛，但是外戚的身份有時候是優勢，有時候也會成為阻礙。呂氏之亂猶在眼前，漢文帝有所顧慮，同時也害怕群臣有說法，是以隻能從高祖時期的功臣中選擇。當時陳平、周勃、灌嬰等重臣皆已去世，剩下的也大多是老的老、病的病，隻有申屠嘉尚算年輕，而且在副相位子上幹了很多年，資格夠老，經驗也足，這才授任申屠嘉為丞相。
到了景帝時期，申屠嘉已經是曆經三朝的元老加丞相。而晁錯在劉啟（即後來的漢景帝）做太子時，就随侍左右，晁錯曆任太子舍人、博士、太子家令，總管太子府大小事宜，深得劉啟信任。劉啟即位後，就破格提拔晁錯為内史，很快又升任禦史大夫，位列公卿。申屠嘉做了很多年才幹到禦史大夫，然後等到張蒼罷相，他才頂替上來；而反觀晁錯，仕途猶如坐火箭一般上升，順利得讓人羨慕嫉妒恨。
晁錯不僅運氣好，才華也是出類拔萃。漢景帝經常召見晁錯，議論國家大事，晁錯也不斷給景帝出謀劃策；漢景帝對晁錯幾乎言聽計從，許多法令都是經由晁錯修訂後頒發的。
漢景帝如此信賴晁錯，申屠嘉這個丞相被邊緣化，不由得對晁錯心生嫉恨。不久，申屠嘉就抓住了晁錯的小辮子，想借此機會一舉除掉晁錯。
晁錯所在的内史府大門本是朝東，晁錯嫌出入不便，是以鑿開了内史府南面的一堵牆，開了一個南門，但他鑿開的這堵牆恰恰是太上皇宗廟的外牆。類似這種牆面是不能擅動的，屬于忤逆祖宗，論罪當斬。漢景帝時期發生過兩次類似事件，一件是晁錯，另一件是廢掉的太子劉榮，劉榮因為這件事被抓捕入獄，後來在獄中自殺了。申屠嘉聽說了此事後，認為勝券在握，這次必将誅殺晁錯。
申屠嘉是什麼人？據《史記》記載：剛正不阿，執法如山，門不受私谒。漢文帝時期，有一個名叫鄧通的佞臣頗受漢文帝寵幸，仗着漢文帝撐腰，平日裡神色倨傲，有一次鄧通在朝堂上碰見申屠嘉，未盡下臣的禮節。申屠嘉向漢文帝說道：“陛下喜歡自己的寵臣，多賞賜他就是了，但是朝堂上的禮節不可不嚴肅！”下朝回到相府後，申屠嘉下令“召見”鄧通，還特意交代如果違抗就當場斬殺。鄧通得知消息後，自然知道其中詭谲，驚懼不已，連忙進宮向漢文帝哭訴。最後是鄧通到相府給申屠嘉賠罪，再加上漢文帝親自求情，鄧通才得以逃過一劫。一個連皇帝寵臣都敢殺的人，這次估計夠晁錯喝一壺了。
晁錯的消息也很靈通，事先聽到風聲，連夜入宮，求見漢景帝，一如當年鄧通，聲淚俱下地哭訴認罪，漢景帝聞言自然是選擇原諒他。
第二天早朝，申屠嘉以外牆一事奏請誅殺晁錯，漢景帝聲色俱厲替晁錯辯護：“晁錯所鑿的牆，隻是太上皇宗廟的外圍短牆，并不是真正的宗廟牆，不能算毀壞宗廟。”申屠嘉聞言不禁想起鄧通事件，知道争論無果，沒再說話，此事也就不了了之。
退朝後，申屠嘉咬牙切齒地對好友袁盎說道：“我非常後悔沒有先殺了晁錯，再向皇上報告。”回到相府後，申屠嘉越想越氣，悲憤之下，竟然口噴鮮血而亡。申屠嘉的死不僅是因為漢景帝包庇晁錯，也是因為個性過于剛直，并且沒有容人愛才之心，最終導緻個人命運的悲劇。
袁盎素來與晁錯不和，好友申屠嘉死後，袁盎對晁錯更是恨之入骨。後來諸侯王打着“誅晁錯、清君側”的旗号發動叛亂，袁盎借此蠱惑漢景帝誘殺了晁錯。