1856年天王洪秀全不满东王杨秀清咄咄逼人的态度，密诏北王韦昌辉和翼王石达开回京意图消灭东王杨秀清。北王韦昌辉率兵3000潜回天京，兵围东王府发动袭击，共计杀掉了东王府上下和东殿官署共计两万余人，这就是导致太平天国由盛转衰的“天京事变”。
其实，石达开走或者不走对于天国来说，已经没有那么重要了，当时的太平天国的因为天京事变情形之转而下，天京事变大的伤害不是因为内讧自相残杀的上万老营士兵，而是把东殿官署的数千名官员全部杀掉一个不留，那时候东殿官署就相当于太平天国的中央政府，他们一死就等于太平天国没有了中央政府。
郭毅生《太平天国历史地图集》，这张图上包括了太平军从1851金田起义到1866嘉应州之战的几乎所有大的军事行动：出广西入两湖、从武昌到天京、北伐、北伐援军、西征、西征援军、两次西北远征、东征上海、翼殿出走、经略浙江、余部南下。
太平天国虽然建立了各种制度，并且运行得还不错，但他们大部分人都出身草莽，没有什么学问，打打杀杀什么的还行，让他们管理民政统筹财政，那是千难万难的事情。又因为信仰的问题，很难让儒学子弟来为他们效命，这里面杨秀清就是不可多得的人才。
太平天囯前期军政大事皆杨秀清一手操办。所谓“胸无点墨，能知汗青之重；身非宿将，常逆疆场之萌；六亲孑孑，号令唱传于五军；一目眇眇，明烛洞察乎千里。”他就是个统筹全局的总管，而且能力远超众人。
整个事变让东王府和东殿官署所有人给杨秀清陪葬，尤其是东殿六部尚书，就是天国的中央政府，他们一死整个天国就要乱套，连个能接任务的人都没有，陈承鎔是朝内官的领袖，总司内外文书上达下宣的重任，连他都被杀了，太平天国就更没有能够接替杨秀清处理日常政务这项重要任务的人了。
我们继续说回，石达开为什么出走，杨秀清一死，洪秀全就让石达开总揽政务军务，但是，石达开资历浅无法服众，在他主政的半年时间里，九江失陷，湘军直指安、庐，溧水、句容、镇江相继被清军收复，重组江南大营，天京再次被围。
而洪秀全为了牵制石达开，也分封自己的亲属为王牵制石达开。加上，石达开这个人本来就眼高于顶意气用事，对于洪秀全的处置更加不满了。丁巳七年四月，石达开率部出走驻扎在安庆，而他在江西的部属却被清军拿捏住，于是他只好亲自入赣救援，却也无法挽救局面，转战半年无果，于是东走入又被饶廷选挡在了衢州，又转进闽西，经赣南入湖南，开始了四年徒劳无功的转战。
有人说他带走的太平天国精锐士兵有10万也有20万这种说法，但他带走多少都无所谓了， 石达开一旦离开天京，就变成了无根浮萍，没有根据地给他补充粮饷和士兵，他再能打也没用。最终，在四年后石达开兵败大渡河，被杀与成都，死的时候只有32岁。