糖尿病肾病最新治疗进展，更好的药让我们翘首以盼
天津大学泰达医院 | 李青
2021年7月9日，美国FDA官网发布公告，批准Finerenone（非奈利酮）“用于降低成人2型糖尿病合并慢性肾脏病患者进展为严重肾脏病以及发生心脏并发症风险”的最新适应证。
也就是说，非奈利酮可降低成人2型糖尿病合并慢性肾病患者肾功能下降、肾功能衰竭、心血管死亡、非致死性心脏病发作和心力衰竭住院风险，和列净类降糖药一样，具有明确的心、肾保护作用。
几个月前发布的《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）》也推荐了非奈利酮：在RAAS阻断剂（沙坦类、普利类降压药）基础上加用MRA（醛固酮拮抗剂）可有效控制血压并降低蛋白尿，但需要注意高钾血症、AKI（急性肾损伤）及男性乳房发育的风险。
作为第三代MRA非奈利酮对盐皮质激素受体具有更高的选择性和亲和力，在降低慢性肾脏病患者蛋白尿的同时不增加高钾血症风险。
也就是说，我国最新发布的指南也推荐非奈利酮用于2型糖尿病的治疗，具有心、肾保护作用，而且安全性高。
非奈利酮何许药也，竟受到如此隆重的推荐？
第一代的醛固酮受体拮抗剂螺内酯是一款老的利尿药，具有保钾作用，最早与排钾利尿剂氢氯噻嗪、速尿等联合使用以增加利尿效果并减少低血钾的发生。目前螺内酯主要用于醛固酮增多症、难治性高血压和心衰的治疗，是心衰的核心治疗药物之一。
但螺内酯有一个副作用，就是拮抗醛固酮的同时也拮抗雄激素，长期服用引起男性乳腺增生以及性功能减退，这让众多中青年男性患者很难接受。
第二代醛固酮拮抗剂依普利酮对雄激素的拮抗作用很弱，对男性功能影响很小，与螺内酯的治疗效果相同，但副作用明显减少。不过，依普利酮尽管面世许多年但没有在中国上市。
非奈利酮是第三代醛固酮受体拮抗剂，与第一代的螺内酯和第二代的依普利酮相比，对醛固酮受体具有更高的选择性和更强的亲和力，治疗效果更好，副作用更小。更令人惊喜的是，非奈利酮对2型糖尿病患者还有心、肾保护作用。
在2020年10月26日美国肾脏病学会2020年肾脏周上，一项振奋人心的研究——FIDELIO-DKD研究结果揭晓，结果显示，在研药物非奈利酮能够延缓慢性肾脏病合并2型糖尿病患者的慢性肾病进展，对心血管和肾脏都有保护作用。
研究结果在世界最著名的医学杂志之一《新英格兰医学杂志》上同步发表。非奈利酮也将成为继SGLT2抑制剂（列净类降糖药）之后，又一个同时具有心、肾获益的药物。
FIDELIO-DKD研究是一项随机、双盲、对照、多中心、事件驱动的III期临床研究，选择来自全球48个国家1000多家中心5734例慢性肾脏病合并2型糖尿病患者。
入组患者按1:1比例随机分配，所有患者均接受标准治疗，包括降糖治疗和最大耐受剂量的ACEI（普利类降压药）或ARB（沙坦类降压药），平均随访2.6年。
观察、评价的主要指标是：肾病复合终点事件，包括首次出现肾功能衰竭、肾小球滤过率（eGFR）在至少4周内下降超过40%、肾脏死亡风险。
观察、评价的次要指标是：心血管复合终点事件，包括首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心衰住院的时间等。
研究发现，在标准治疗的基础上，与安慰剂相比，非奈利酮显著减少肾脏复合终点事件达18%，显著减少心血管复合终点事件达14%，见图1。
图1
通俗的说，Finerenone能够明显减少肾衰的发生，延缓肾衰的下降速度，减少心梗、脑梗的发生，降低心、肾原因导致的死亡和减少心衰的发生，具有明确的心血管、肾脏保护作用。
在安全性方面，非奈利酮的耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度，严重不良事件的发生率比安慰剂还要低。但高钾血症相关不良事件发生率比安慰剂组高，因高钾血症而中止治疗的比例也略高于安慰剂组，但两组都没有因高钾血症而死亡者。
2021年8月28日，欧洲心血管大会重磅公布非奈利酮的另一项研究——FIGARO-DKD研究结果，再次证实非奈利酮对2型糖尿病伴肾功能损害患者的心血管保护作用。
提示非奈利酮能减缓2型糖尿病伴严重慢性肾脏病患者肾病进展并降低心血管事件发生率，而且无论是轻度的蛋白尿患者，还是中重度肾衰（CKD3~4期）患者，都可使心、肾获益。
FIGARO-DKD研究和FIDELIO-DKD研究一样，均为大样本、双盲、1:1随机、安慰剂对照、事件驱动的临床研究，所有入选患者均已接受最佳的指南推荐用药（RAS拮抗剂）和积极的降压、降糖治疗。在此基础上，使用非奈利酮治疗。
研究发现，非奈利酮能降低2型糖尿病伴所有等级肾功能不全患者13%的心血管风险、23%的肾脏不良风险，这些获益均是在受试者已接受指南推荐的标准治疗基础上获得的，图2、3。
图2
图3
此外，非奈利酮最显著的疗效是对心衰的治疗，可减少新发心衰事件的发生。上述两项研究中，非奈利酮对心血管事件的显著获益，很大程度上来源于因心衰住院率显著下降。
在安全性方面，非奈利酮组高钾血症发生率的确高于安慰剂组，但高钾血症发生率与患者基础肾功能有关。
FIDELLO-DKD研究中入选患者的肾功能较差，平均肾小球滤过率为44ml/min，高钾血症的发生率为18.3%，显著高于安慰剂对照组的9.0%；而FIGARO-DKD 研究入选患者的肾功能要好一些，平均肾小球滤过率为68ml/min，高钾血症的发生率为10.8%，显著高于安慰剂对照组的5.3%。
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两个研究中，因高钾血症而提前中止研究者的比例分别为2.3%和1.2%，分别高于安慰剂对照组的0.9%和0.4%，但总体比例很低，两个研究中均无致死性不良事件发生。
在另一项与螺内酯的对照研究中，非奈利酮10mg/天组和螺内酯25-50mg/天组的高钾血症发生率分别为4.5%对11.1%，非奈利酮高钾血症的发生率低于螺内酯。因此，非奈利酮应用于糖尿病合并不同肾功能患者是安全的。
为此，美国芝加哥医科大学的George L. Bakris教授说，非奈利酮将为2型糖尿病合并慢性肾脏病患者提供了一种重要的、有证据支持的新治疗策略，图4。
图4
由于其卓越的疗效，非奈利酮有望成为未来2型糖尿病合并慢性肾脏病患者防治心血管风险的又一有效手段。