肾脏作为人体重要器官之一,负责代谢的废物排出体外的同时,调节体内的电解质和酸碱平衡, 以维持内环境稳定。当人体肾功能发生异常时,人体内代谢废物无法排出而大量堆积,会带来各器官的损伤,引发肾脏疾病,最终导致尿毒症。
这一进程是慢性肾脏病的缓慢病变过程,慢性肾脏病(CKD)定义是:各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍(肾脏损害病史大于3个月),包括肾GFR正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常,及影像学检查异常,或不明原因GFR下降(<60ml/min · 1.73m2)超过3个月,即为CKD。
引起慢性肾脏病的病因包括各种原发的、继发的肾小球肾炎、肾小管损伤和肾血管的病变等。一般将慢性肾脏病分为5期,早期发现和早期干预可以显著的降低CKD患者的并发症,明显的提高生存率,对于CKD的治疗,包括原发病的治疗,各种危险因素的处理以及延缓慢性肾功能不全的进展,当CKD患者进展至5期时,应及时进行肾脏替代治疗。
当前我国慢性肾脏病患者数量超过1.2亿,伴随高发病率、高死亡率和高医疗消费,以及公众的低认知。
肾病现有治疗方式弊端明显
作为一种几乎完全不可逆的损害,慢性肾衰竭是指复杂发病原因及机制造成的慢性、进行性肾实质损害,导致肾脏明显萎缩,难以维持其基本功能。

透析仍然是最常见的手段
临床上以代谢产物潴留,水、电解质及酸碱失衡,全身系统受累为主要表现的临床综合征;因此其最主要的临床表现为代谢紊乱和各种不同系统的症状,表现相对多样。
大部分肾病患者需要依赖和接受长期药物治疗来控制和延缓病情,终末期肾脏病消耗我国大量医疗资源。对于衰竭期和尿毒症期的患者而言,目前治疗方法主要是肾脏替代疗法,包括透析和肾脏移植。
透析的局限性:
透析对医疗条件的要求较高,同时患者治疗过程相对痛苦,通过透析能替代部分肾脏功能,但是难以替代肾脏的内分泌、代谢功能等,导致临床死亡率较高。
肾脏移植的局限性:
肾脏移植是尿毒症患者的有效治疗方式,但是供体数量相对有限,且有很高的配型要求和免疫排斥风险,术后并发症发生率较高;医疗费用高昂也是移植难以实施推广的一大原因。
间充质干细胞治疗肾病机制
干细胞的治疗潜力由多种机制介导,例如分化为各类肾实质细胞;调节免疫细胞的活化;分泌各种信号因子、营养因子和抗炎因子等细胞因子;抗肾细胞凋亡、抗纤维化和抗应激氧化反应来发挥肾脏组织修复作用。
随着基础研究的进展,体内实验也逐渐增多,体内实验证明干细胞可改善肾功能,同时减轻肾脏损伤。它不仅在急性肾损伤模型治疗中显示出了有效作用,而且在治疗慢性肾疾病中也起到了一定作用。
张等人将间充质干细胞(MSCs)移植至CKD模型大鼠中,发现经干细胞治疗的大鼠血肌酐、尿素氮水平均得到明显改善,间质纤维化程度低于模型组,肾功能明显改善。董等人将MSCs注入阿霉素慢性肾脏病大鼠,发现大鼠尿蛋白降低、血白蛋白升高、血胆固醇降低。
1.外源性MSCs诱导肾保护作用的机制
研究表明,体内注入了体外扩增的MSCs后,能对急性肾损伤产生保护作用并能加速肾功能的恢复。
此外,外源性MSCs亦能有效治疗慢性肾病。MSCs有一个特性,它们能够优先归巢到组织损伤区域或者炎症位点。研究显示,静脉内注射的MSCs能够迁移到急性和慢性肾损伤模型动物的肾小球、肾间质、小管周围血管和肾小管。
2.外源性MSCs引导肾脏恢复机制
① MSCs移入和分化为宿主组织或器官;
② 与现存的宿主细胞治疗性地融合为一体;
③ MSCs自分泌/旁分泌信号的释放;
④ 通过使患者本身固有的干细胞再生来刺激其内源性修复。
移植干细胞进入人体后,干细胞会通过“迁徙”和“归巢”的诱导作用下到达受损的肾脏,这些移植的干细胞一方面能够根据周围微环境分化成新生的肾脏功能细胞;另一方面还能够“催醒”自身肾脏细胞“再生”,使肾脏细胞得到最大程度的修复和再生,最后患者肾脏功能逐渐得到恢复。
干细胞治疗肾病——临床案例
案例一:Cantaluppi等人总结了Clinical Trials.gov干细胞治疗各种肾病的Ⅰ/Ⅱ期临床试验,大部分探究目的是确定干细胞治疗的安全性和有效性。
对61例CDK患者采用全身和局部输注的方法干细胞移植,两周后患者尿素氮、肌酐、尿酸等指标显著下降,排泄等指标也显著改变,患者的肾功能提高,干细胞对CDK的治疗是卓有成效的!
案例二:研究员将MSCs静脉注射至6例CKD患者,剂量为1×106/kg。结果显示,6例患者中均未检测到不良反应,干细胞移植1年期间,GFR没有显着降低,尿蛋白排泄的显着改善。研究者认为,干细胞能够改善肾功能,降低组织学损害,减轻肾组织纤维化。
案例三:一项对30例CKD患者进行干细胞移植与对照的临床试验,结果发现移植后第1、3、6个月,干细胞组血清肌酐清除率明显增高,且2例受试者蛋白尿消失。
案例四:Packham DK等人开展一项Ⅰ期临床试验,纳入30例糖尿病肾病患者,采取干细胞组单次静脉注射方式,并随访60周。结果发现,干细胞输注安全且耐受性良好,接受干细胞治疗的患者各项肾脏指标有所改善。
案例五:62岁的印尼籍妇女,被诊断为胸部截瘫、慢性肾功能衰竭、糖尿病,长期肾脏受累,慢性肾功能衰竭2年。采用人脐带间充质干细胞移植方案治疗。鞘内注射1.6×107个间充质干细胞,静脉注射1.6×107个间充质干细胞。结果显示:患者可移动脚趾,肾功能得到明显改善。
展望
比起传统治疗方法,干细胞具有不可替代的优势,治疗效果良好,对肾脏功能具有良好的修复和重建作用。同时,在对付病变的肾细胞时,可辅助性选择透析,适当延长透析时间间隔,甚至可以达到摆脱透析的治疗效果,改善并发症,延缓肾脏衰竭进程,提高生存质量。
随着干细胞研究的不断深入,干细胞治疗CKD的临床应用将迅速发展,使更多慢性肾病患者获得临床受益。