面对曹操所下的战书，孙权为了压制张昭等主张迎曹的势力，赶忙下书召周瑜回来商量。周瑜接到了孙权的诏书，一听出了这么大的事儿，赶忙是马不停蹄地赶回了柴桑。而且周瑜的态度很明确，就是旗帜鲜明的力主抗曹！此后孙权又接见了刘备的使者诸葛亮，在鲁肃、周瑜和诸葛亮的共同支持和努力下，孙权终于是痛下决心，拔出佩刀，一刀砍掉了自己面前的桌案的一个角儿，说道：“就这么定了，抗曹！今后你们谁敢再提迎曹，我就让他跟这张桌案一样！”
完后，孙权让诸葛亮回去告诉刘备，联合抗曹的联盟，就此形成。同时，孙权任命周瑜为此战的左部督（也就是总指挥），程普为右部督（副总指挥），由他们二人共同署理联合抗曹事宜，还将鲁肃任命为赞军校尉，来协助策划作战方略，以及负责孙刘之间的作战联络。
结果孙刘联军在乌林以火攻将曹军杀得大败，完成了以少胜多，以弱胜强的壮举，这就是著名的赤壁大战。
战后，曹操在南郡一带留下了曹仁和徐晃驻守，他草草地做了简单的布防之后，就率领着残兵败将匆匆地逃回了许县。当时为了支持周瑜作战，孙权又回到了吴郡，作为后援，来为周瑜撑腰，好让他放手一搏。
赤壁之战取得胜利之后，鲁肃当即先行返回吴郡面见孙权，孙权郑重其事地率领众文武迎接鲁肃。回到大殿，鲁肃对孙权行参拜礼时，孙权起身还礼，同时问鲁肃：“子敬啊，我亲自扶鞍下马迎接你，你觉得足够荣耀了吗？”孙权的意思是给足了鲁肃面子，让鲁肃好好的得意一下，开心一下。哪知道鲁肃竟然回答说：“非也。”
这个回答让孙权和一众武文都感到惊愕，老板这可算是给足了面子啊，你鲁肃还非也，你还想怎么样？但是大家也不能就惊呆在那里站着不动，在惊愕的同时，孙权和众人也都纷纷地缓缓落座，鲁肃看大家都坐定了，这才把手中的马鞭缓缓举起，说道：“将军，我希望有一天您能将威德广施四海，统一九州，成就帝业，再用安车软轮来召见我，这才能使我觉得荣耀。”孙权一听，是拍手大笑。
可见，鲁肃是一直以帝王的期望来辅佐孙权的。不过不论是在曹操的阵营还是孙权的阵营，其中有很多人的加盟，他们的目的是为了兴复汉室的，有些人是一心辅佐曹操或者孙权的，这些人的志向不同，但是他们在各自阵营中，都在尽心竭力的立功办事。这些以兴复汉室为目标的人，曹操阵营中的代表人物就是荀彧，而在孙权阵营中就是张昭。也正因为如此，张昭在听说了鲁肃竟然胆敢劝孙权把称帝作为事业的最终目标时，对鲁肃极其不满，还为此特地找到孙权，劝孙权不要重用鲁肃。
可见即便在同一阵营，即便是很有才学的人士，因拥有不同意见而诋毁对方，实在也是自古有之啊。不过孙权对此不以为意，依然很器重鲁肃，赏赐给鲁肃的母亲日常衣食住行的用品，并且以旧换新，待鲁肃母子很好。
赤壁战后，孙权更加倚重鲁肃，把他称作自己的邓禹（东汉光武帝的开国元勋）。后来，刘备派人谒见孙权，请求借荆州。吕范等将领劝孙权扣留刘备，周瑜当时正在外统军作战，听说此事之后，也上疏陈说此意，赞同吕范等人的意见。只有鲁肃从全局考虑，劝孙权把荆州借给刘备，从而巩固刚刚形成的“孙刘联合，共同抗曹”的局面。鲁肃说：“您（孙权）固然神武盖世，但曹操的势力太大了。我们刚刚占有荆州，恩德信义尚未来得及对当地民众实施，从而安抚百姓。如果把荆州的部分郡县借给刘备，让他去安抚当地百姓，那实在是上策的。因为这样一来，曹操多了一个敌人，而我们则多了一个朋友。”孙权听了鲁肃的话，觉得有理，就同意了鲁肃的主张。
曹操听说孙权借荆州给刘备的消息时，正在写信，震惊之余，手中的笔都没拿稳，一下子掉在了地上。因为这实在是太出乎曹操的意料了，原本曹操以为，孙刘联合只是暂时的，他撤出荆州，只固守襄阳和樊城。而孙刘两军会争夺余下的荆州之地的归属，好一好儿还会彼此翻脸互相攻伐，内讧应该是大概率会发生，谁承想，孙权竟然能同意把荆州的部分郡县让给刘备，虽然说的是借吧，那也已经很够瞧的了。足见，鲁肃的主张给了曹操一个大大的意外。
这后来周瑜在攻打南郡时，在战场上所受的箭疮发作，而且是一病不起，这次医官们是无力回天了，临终时，周瑜特地写信给孙权，推荐鲁肃代替自己。在这封信中，周瑜说：“当今天下，正值混乱多事之际，这也正是我日夜忧心的事，愿主上多思虑未来的前途远景，然后取得进取，完成大业后，再安逸享受。现在我们一方面在与曹操作对，另一方面刘备近在公安，我们两方的边境过于靠近，当地的百姓也还尚未归附，应当派良将前往驻守镇抚。鲁肃的智谋才略足以胜任，请求起用他来接替我。我死之日，也就没有牵挂的事了。”
看来周瑜的这封书信，孙权是痛心不已，然而周瑜已然病入膏肓，这是无法挽救的现实，孙权在伤心之余，采纳了周瑜的建议，当即任命鲁肃为奋武校尉，接替周瑜统领部队。
那么周瑜当时统帅有多少兵力呢？其实也不过才区区四千多人的部队而已，不仅仅是军队，原先赏赐给周瑜的奉邑四县，也全都转归鲁肃所有了。同时，孙权让程普接任了南郡太守。鲁肃一开始的时候，率领周瑜的兵马在江陵驻守，后来率军转移到陆口。在行军的路上，鲁肃大行恩义，广泛地宣扬自己的威名，当地及周围的百姓们纷纷聚集过来参军，鲁肃的这支队伍很快增加了一万多人。孙权得知之后，果断地将鲁肃任命为汉昌太守、偏将军。鲁肃这可是跳过了中郎将一阶，直接升为了将军，其升职速度之快，那是相当迅速了。
建安十九年（214）鲁肃随孙权攻占了皖城，进而晋升为横江将军。
在此之前，益州牧刘璋是个昏庸之辈，他坐拥益州，但是却治理得毫无起色。他的手下张鲁举汉中之地脱离他闹独立，刘璋对此却毫无办法。周瑜和甘宁等人观察时事，曾经为此劝谏过孙权，让他借此时机攻取蜀地。然而在江东集团的扬州和刘璋的益州之间，还隔着刘备的荆南四郡，要想前往攻打益州，江东的军队得穿过刘备的领地，孙权只得就此事征询刘备的意见，他的意思呢，是联合刘备一起进攻益州，实在不行，就借道刘备的领地，要求刘备放行。
然而刘备可是个人精啊，他心里有他自己的打算，于是刘备就假门假事儿地对孙权说：“哎呀，我与刘璋怎么说那都是皇族的后裔啊，我希望借助先人的英灵，以匡救汉室。如今刘璋不知因何得罪了你们大家，我这心里私下惊惧不安，您说要攻取蜀地的话，我听着都揪心，替我这个同宗的兄弟担心，希望您宽恕他的罪过，看我的面子，放他一马吧。如果我这个请求您不能同意，我也没脸出头露面了，甘愿披散头发归隐山林。”
孙权一看刘备的回信如此的志诚恳切，就答应了刘备的请求。然而，后来刘备自己却向西进军，图谋吞并刘璋，留下关羽镇守荆州。孙权明白刘备的意图后，知道自己这是被刘备摆了一道，被耍了，是勃然大怒，骂道：“刘大耳朵这家伙，实在是个狡猾的东西，他竟然敢对我耍弄诈术！”打哪儿之后，孙权对刘备不再信任，而且是怀恨不已。
而负责接管荆州的关羽性格高傲，他打心眼儿里看不起孙权和他属下的这一班人马，当时鲁肃和关羽统兵相互毗邻，双方的疆界是犬牙交错，所以彼此是摩擦不断，鲁肃为了顾全孙刘联盟，联合抗曹的大局，总是采取友好的态度和方式，一方面安抚关羽，另一方面还得对自己将士们也好言安慰。从这方面看，关羽一直没能在政治和外交上把孙刘联盟放在重要的地位进行考虑，就说明他在大局观上跟鲁肃是不在一个水平线上的。
刘备在平定益州后，孙权便派使者向他索要零陵，桂阳和长沙三郡，刘备却回复说：“等攻下凉州，再归还荆州。”孙权接到这个回复是大为光火，再也按捺不住，盛怒之下，孙权这才派出吕蒙为大将，前往攻取零陵，桂阳和长沙三郡。