今天,许多人倾向于将野生动物视为某些人类疾病的根源,但如果你回顾一下病史,我们发现人类一直在利用动物来保护自己的健康。
40,000年前,尼安德特人使用杨树皮作为止痛药,将植物放入古代人类的药盒中;
从传统医学到现代科学
传统中药从36种野生动物中提取可以帮助人类健康的成分,包括犀牛,黑熊,老虎和海马,其中许多现在濒临灭绝。传统印度医学建议使用蛇毒来治疗关节炎。南美洲,亚洲和非洲有治疗各种疾病的传统,从癌性肿瘤到牙痛和哮喘,使用狼蛛咬伤或其有毒牙齿(磨牙后)。

许多地方的传统医学推荐动物源性疗法,而拥有数千年历史的传统印度医学只是其中之一。
这些传统疗法的绝大多数都没有得到任何科学证据的支持,人类对动物器官的追求导致了一些物种的灭绝,比如西非的黑犀牛和北方的白犀牛。
如果我们想在医学上科学而严格地使用野生动物,我们必须首先在分子水平上研究它们的化学成分。由于现代技术,人们可以在不损害动物的情况下分析动物 - 只需获得DNA序列就足够了。
一百多年来,人类一直试图从植物中分离出特定的化合物,并将它们转化为药物。与植物不同,动物中具有潜在医学价值的特定分子极难定位和提取。
但这个问题正在逐渐得到解决,在不久的将来,我们可能会有它的底部:虽然许多疾病来自动物,但一些最令人兴奋的药物也将来自动物。
"我们已经研究植物很长一段时间了,但我们对动物的理解仍然在表面上,"美国贝勒医学院的免疫学家Christine Beeton说。"Beaton长期以来一直致力于如何使用毒液衍生肽治疗自身免疫性疾病,如多发性硬化症,类风湿性关节炎和肌肉萎缩症。
研究人员正在从巴西圣保罗的响尾蛇中提取毒液
毒液中的肽,现代医学的新乐趣
肽链由几种氨基酸的脱水和缩合形成的几种肽键组成,多肽链的多阶段折叠形成蛋白质分子。从某种意义上说,我们可以将肽视为"微蛋白"。但由于肽比阿司匹林等小分子药物大10至40倍,因此它们更具针对性,并且不太可能引起副作用。
现在,在基因组学、蛋白质组学和转录组学等工具的帮助下,科学家们彻底改变了他们在动物中寻找药用潜在分子的方式。
"现在我们可以在一个月内筛选数百种化合物,"Bitton说。这在15年前是不可能的 - 你必须一个接一个地看它们,这可能需要10年的时间。"
研究人员不必费力地提取蛇和蝎子的毒液并对其进行分析,而是可以简单地挖掘数据库以找到特定性质的肽。
许多动物源性药物现在被放置在药物柜中:
Enexatide取自Gila毒液蜥蜴的唾液,可用于治疗2型糖尿病;
从蜗牛毒液中提取的锆酸是慢性疼痛的良好处理方法;
Epifibatide,用侏儒响尾蛇的毒液合成,可以预防心脏病发作;
Batroxobin,从南美矛刺的身体中提取,可用于几种不同的血液治疗;
卡托普利是第一种起源于动物的药物,于1981年被FDA批准为抗高血压药物。
侏儒响尾蛇
几乎所有这些动物源性药物都来自毒液,毒液是地球上最复杂的化学混合物之一。许多人可能认为毒液是一种稀有的毒药,只有少数物种拥有,但实际上已知有220,000种(占所有动物物种的15%)产生它们。
这些毒物非常复杂和精密,其中许多已经进化了数亿年,具有出色的效力,稳定性,反应速度,以及最关键的是精确靶向特定分子靶标的能力。
脑卫士
毒液衍生药物领域最有希望的方向之一是预防中风引起的永久性脑损伤。
中风是世界上第二大死因,每年造成600万人死亡和500万人永久性残疾,现阶段我们还无法找到治疗或预防中风脑损伤的有效方法。
FDA目前批准的唯一靶向药物是组织溶菌酶祖激活剂(tPA),可用于分解脑动脉中的血凝块,但不能防止缺氧引起的神经元损伤。
澳大利亚昆士兰大学的生物化学家Glenn King长期以来一直是神经系统疾病的研究人员。据King介绍,神经系统疾病的根本原因是神经细胞离子通道的缺陷,离子通道通过细胞膜,控制带电离子(如钠离子)进出细胞从而产生神经冲动,离子通道缺陷可能是由通道结构或数量异常引起的,而毒液的主要靶点是离子通道。
被漏斗蜘蛛咬伤足以杀死人,但其毒液中的一种成分可以帮助中风者预防脑损伤。
戈尔德从700多种无脊椎动物身上采集了毒液样本,包括蝎子、蜘蛛、猎户座和蜻蜓。这些昆虫衍生的肽比脊椎动物毒素具有更长的进化历史 - 可能是4亿年或更长时间 - 并且自然具有更精确的靶向能力。
在鼓动昆虫毒液库的过程中,King只发现了一种似乎有望治疗中风的物质:Hi1a。
Hi1a是澳大利亚漏斗蜘蛛(Hadronyche infensa)毒液中的一种成分,由3000个分子组成,金教授的嘴巴是"世界上最复杂的化学武器库"。
在2017年发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一篇论文中,King描述了Hi1a在中风大鼠中的"神经保护"特性:
如果在中风后8小时内给予Hi1a,它可以防止"严重损害",如果在4小时内给药,即使在非常小的剂量下,也可以防止90%的损害。
另一方面,Hi1a是一种毒素,但用King的话说,它的副作用很小。
"'毒素'对我们并不一定有毒,有超过10万种蜘蛛,但只有少数对人类有危险。例如,锆酸是一种源自鸡心毒液的镇痛药,对鱼类是致命的,但当用于人类时,它是一种常见的止痛药。
鸡心螺丝正在吞噬鱼
离子通道似乎也是对抗另一种常见神经系统疾病癫痫的突破口。
婴儿严重肌阵挛性癫痫(Dravet综合征)是一种发育性和癫痫性脑病,在婴儿期出现症状,猝死率是其他类型的癫痫的30倍。在研究了来自蜘蛛毒液的肽Hm1a后,King发现它可能是DS的终结者。
Dravet综合征的治疗非常困难,卡卡美扎平等常见处方药实际上会使病情恶化。King的论文于2018年发表,报道了Hm1a的神奇效用:一组经过基因编辑的小鼠在接受Hm1a后恢复正常神经功能,实现了与DS患者相同的遗传缺陷,死亡率显着降低。
抗癌武器
一种名为Tozuleristide(BLZ-100)的肿瘤标记药物目前正在美国进行临床试验,预计将在两年内获得批准FDA批准。
Tozuleristide来自蝎子毒液,被称为"肿瘤油漆",因为它粘附在脑肿瘤细胞的表面,并"着色"微小的肿瘤,即使对于MRI扫描也很难检测到。
这种药物的故事始于2004年,当时和记黄埔癌症研究中心的肿瘤学家吉姆·奥尔森(Jim Olson)目睹了医生在脑肿瘤切除手术中未能识别出拇指大小的肿瘤组织。
从那时起,奥尔森就决心不让这样的事情再次发生。他开始领导团队寻找一种分子,这种分子可以使肿瘤组织可见,以帮助外科医生用肉眼看到癌症。
经过六周的DNA数据库搜索,Olson等人发现了一种潜在的候选者,氯毒素。
氯毒素来自以色列金蝎子的毒液,绰号"死亡潜行者"。1998年,研究人员发现氯毒素可以附着在脑肿瘤细胞表面的离子通道上。在2007年发表在《癌症研究》杂志上的一篇文章中,有人指出,氯毒素选择性地与脑肿瘤细胞结合,而与健康细胞没有关系。
鉴于所有这些,哈金森癌症研究中心的科学家选择将氯二苯醚毒素与荧光指示剂Cy5.5相结合,以创建一套肿瘤预防装置,称为Tozuleristide。
以色列金蝎子
Tozuleristide帮助研究人员看到了只有200个细胞大小的肿瘤 - 比MRI扫描敏感近500倍。其他团队正在研究Tozuleristide如何用于标记其他形式的癌症,如乳腺癌和脊柱肿瘤。
另一方面,科学家们正在探索可以杀死癌症的动物源性化合物,而不仅仅是给它们贴上标签。
澳大利亚QIMR Berghofer医学研究所的研究员Maria Ikonomopoulou使用数据库发现,来自巴西狼蛛(Acanthoscurria gomesiana subsage)毒液的肽可以杀死皮肤癌细胞,以及澳大利亚漏斗蜘蛛的毒液(同时确保它们不会杀死健康的皮肤细胞)。
在2018年《科学报告》的一篇文章中,Ikonomopulu描述了他如何使用"毒素"来治疗黑色素瘤。
提供药用毒液的动物主要是蛇,因为它们会产生大量的毒液 - 但现在我们有一个巨大的数据库来检索那些不像蛇那样产生毒液的动物的毒液。
蜘蛛每天只能产生10毫升的毒液,蝎子每天产生2毫升的毒液,假蝎子每天可以产生少于5ng的毒液。但有了新的数据库,研究人员可以根据大量数据自行合成足够多的特定化学分子。
止痛药
根据美国疾病控制和控制中心的数据,来自动物的肽也显示出治疗慢性疼痛的巨大潜力。
慢性疼痛的范围可以从癌症到糖尿病神经病变,再到单独的身体损伤,这可能导致疼痛体验。
数百万年的进化毒液可以精确,快速和有力地瞄准神经系统,这是它们从活动中清除猎物或敌人的能力的化学基础。这个国家另一边的人类,只要了解和使用它们,实际上就可以使用它们,并且可以预期他们使用毒药来缓解疼痛。用疼痛研究员伊琳娜·维特(Irina Vetter)的话来说:
大自然为我们做了所有困难的化学反应,我们只需要尝试更好地理解它。来自毒液的肽可以具有令人惊讶,不寻常和非常有用的特性,例如来自蜗牛毒液的锆酸盐,与阿片类止痛药相比,它不会引起戒断症状。
此外,毒液有望为自身免疫性疾病的治疗提供新的途径。动物源性肽在治疗80种自身免疫性疾病(包括多发性硬化症,狼疮和糖尿病)方面显示出非凡的潜力。
现在,科学家们正在探索使用动物肽对抗新型冠状病毒的可能性。Olsen Labs的首席蛋白质科学家Zachary Crook正在数据库中寻找与SARS-CoV-2表面的突出蛋白结合的肽,以阻断附着在病毒上的人类细胞中ACE-2受体的过程。
源:
最新的技术使我们能够在自然界中寻找潜在的药物,而无需收集或伤害单个动物 - 您所需要的只是它们的DNA。
结束
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