2024年5月1日，北京大学第三医院运动医学科江东教授团队在材料科学权威期刊《Advanced Functional Materials》在线发表题为“Advances in Bioadhesive Hydrogels for Musculoskeletal Tissue Application”的文章。该文章针对近年来备受关注的生物粘附水凝胶在肌骨系统的基础研究及其临床转化问题进行了总结和探讨，并在国际上率先提出了肌骨系统粘附水凝胶标准化评估的概念。北京大学第三医院博士生张方雪、简孟瀚为该论文共同第一作者。北京大学第三医院运动医学科江东教授、中科院理化技术研究所范庆瑞副研究员为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金及国家重点研发计划的支持
组织工程粘附水凝胶因其优异的粘附特性在肌骨系统修复应用中展现出巨大的潜力。然而，与其他组织相比，肌骨系统的修复材料对承重、缓冲、润滑等特性具有很高的要求，近年来报道的新型粘附水凝胶大多不能满足肌骨组织修复和再生的临床应用需求。其中一个重要原因在于缺乏对各种肌骨组织修复水凝胶的系统标准化评估方案。
该论文通过搜集、整理及分析生物粘附水凝胶在骨、软骨、肌骨、半月板、椎间盘、韧带及肌腱修复中的基础研究和临床应用最新进展，总结了水凝胶的制备方式及粘附机，提出了理想的生物粘附水凝胶需具备适当的力学性能（粘附性、强度、模量等）、生物相容性、与组织再生相适配的降解速度及生物活性作用。基于各种肌骨组织的生物学特性及水凝胶制备原理，该团队在国际上率先提出用于应用于肌骨系统的粘附水凝胶的标准化评估方案。该方案主要强调新型粘附水凝胶评估参数的细化、加强评估方法的标准化及临床和监管的纳。同时，论文还系统性地讨论了目前面临的挑战及未来粘附水凝胶走向临床应用需要解决的问题，为肌骨系统粘附性水凝胶的基础研究和临床转化研究具有重要的参考价值。
正文概要
肌骨系统是由相互连接的硬组织和软组织组成包括骨、软骨、肌肉、韧带和肌腱等（图1），主要是为人体提供机械支撑及运动功能。目前针对肌骨组织损伤的临床干预措施包括 自体移植物、同种异体移植物和人工移植物等。然而，肌骨系统组织的潮湿环境使得移植物容易与宿主组织形成物理分离，从而阻碍物理及功能恢复。此外，人工移植物的物理特性常常与天然组织的物理特性存在偏差，导致生物力学性能的不匹配和较弱的组织再生能力。近年来生物材料如粘附水凝胶逐渐在肌骨组织的应用得到重视。通过文献检索，可见过去20余年间“生物粘合剂”及“粘附水凝胶”相关研究论文数量及其引用次数呈惊人的上升趋势（图2）。对于特定的肌骨组织，生物粘合剂相关的研究数量最多的为骨组织，其次是肌肉和软骨。
生物粘附水凝胶具备可粘附在潮湿环境中组织上的能力，然而与天然组织相比，大部分的粘附水凝胶表现出相当大的机械性能差异。与其他系统不同，生物力学特性在肌骨系统中发挥着关键作用。因此，同时实现最佳的粘附强度和机械强度对于应用在肌骨组织中的生物 粘附水凝胶至关重要。据了解，水凝胶的粘附性能主要由粘附力和内聚力共同决定。然而，增加粘附强度通常会牺牲内聚力，反之亦然。因此，在粘附水凝胶中实现所需的机械性能，同时保持对靶组织的牢固粘附仍然是一个重大挑战
虽然目前已经出现了许多用于治疗肌骨组织损伤的生物粘附水凝胶的研究，然而这些生物粘附水凝胶是否满足临床应用要求仍然处于不确定性，因此，现迫切需要建立标准化的水凝胶制备的评估方案，为肌骨系统粘附性水凝胶的基础研究和临床转化研究带来重要的参考价值。
图1：肌骨组织层次结构示意图
图2：2000至2022间“粘附水凝胶”相关研究论文数量趋势图
理想生物粘附水凝胶应具备的生物及理化特性
应用于肌骨组织中的生物粘附水凝胶应具备满足生物粘附需求的属性，同时适配肌骨组织的特性，才能有效引导组织再生和修复。在理想的系统中，生物粘附水凝胶应同时满足以下基本标准，否则水凝胶将不适合用于肌骨组织修复。1.适当的组织粘附力：如作为组织工程修复材料，粘附水凝胶应表现出足够的粘附强度，以通过牢固地附着在组织表面来促进组织修复和再生。如作为组织工程替代材料，水凝 胶作为支架应提供稳定的粘附强度以及与组织环境相当的机械支撑。2.良好的生物相容性：粘附水凝胶应表现出良好的生物相容性，无细胞/组织毒性，无炎症反应或可控炎症反应。3.与组织再生相适配的生物降解性：粘附水凝胶应表现出与再生组织生长速度基本同步的 降解速度。同时，产生的降解废物应该是无毒的并且易于从组织中消除。4.理想的生物活性作用：粘附水凝胶应促进组织再生反应，根据不同器官修复特性设计例如细胞迁移、增殖、分化、血管化等生物活性功能。其中，最重要的属性是机械性能、生物活性以及在潮湿条件下的粘附能力。鉴于每种类型的肌骨组织的独特生物学特性，可以设计具有特定属性的生物粘附水凝胶，这些属性可以根据临床需求进行改变（图3）。
图3：生物粘附水凝胶的结构和粘附机制示意图
生物粘附水凝胶制备的评估标准
尽管在许多研究中提到了设计/评估标准，但这些标准主要强调基本的水凝胶特性，而没有考虑到参考范围、实验方法和数据报告等的标准化。由于缺乏明确的参考值或标准化实验方法，导致研究方法多种多样，造成数据解释和呈现的不一致。这不仅阻碍了临床转化的进展，并且导致无意义的水凝胶的研究，造成无法有效地促进该领域的进步。为了克服这些缺点，作者在原有的评估标准提出以下改进：1.细化现有评估参数：为水凝胶的基本特性设定接受值或参考范围。将组织特异性参数纳入评估标准以确保生物粘附水凝胶满足各肌骨组织的需求（图4）。2.加强评估方法的标准化：此过程涉及实施标准化测试方案，其中包括一系列全面的测试，以评估水凝胶性能的各种特征，包括物理、化学性能等，以及体外和体内研究。此外，还涉及建立统一的数据报告标准，以促进实验室间比较和研究结果的验证。3.纳入临床和监管考虑：临床转化的考虑应在评估过程的早期进行。这个过程首先要全面了解患者和临床医生的需求和期望的临床结果，以及要修复的肌骨组织缺陷，包括位置、大小、损伤类型等。最后作者也针对该领域讨论了目前及未来可能存在的限制和挑战：1.水凝胶植入靶组织后难以评估其性能参数，尽管可以在植入前测量粘附强度或机械性能等参数，但由于当前测试方法的局限性，在植入后进行原位评估是重大挑战。2.可面临相互冲突的评估标准，特别是在考虑临床要求的情况下。例如，射前所需的机械强度可以根据水凝胶是否旨在促进组织再生或为修复受损组织提供机械支撑而有所相同 。在组织再生中，机械强度不需要与天然组织的机械强度相匹配，因为该水凝胶主 要用于建立结构框架并提供足够的机械支撑以促进细胞生长和分化，最终水凝胶会被与 天然组织机械强度相匹配的再生组织所取代。然而，对于此类水凝胶来说，至关重要的是要进行体内生物降解性测试，使其降解率与组织形成速度相一致。评估标准必须适应 不同的临床要求，并在这个快速发展的领域保持其适应性；因此，对于肌骨组织应用的生物粘附水凝胶的制备，没有一刀切的评估标准。3.成本和资源限制：在实施评估标准之前，必须进行验证研究以确保可靠性和预测能力。这种验证需要研究人员和临床医生之间广泛的合作，以就标准化测试方案达成共识。一旦建立标准化测试方案，各个实验室必须获得资金并获得专门的设备和设施，以有效地进行标准化评估。此外，考虑到该领域的动态性质以及新进展和发现的不断出现，所提出的评估标准必须保持可属性和适应性。
图4：应用于肌骨系统的生物粘附水凝胶制备的评估标准
小结及展望
自21世纪初以来，多种用于肌骨组织的生物粘附水凝胶不断涌现。然而，要开发出能实际应用在肌骨组织的生物粘附性水凝胶仍然面临诸多挑战。例如，具有最佳机械相容性且同时有较强粘附力的水凝胶仍然是一个模糊的概念，目前研究尚依赖于研究人员的经验，而并无明确定义的框架。此外，考虑到粘附水凝胶将在多种病症中应用，其性能在不同疾病的不同阶段亦需要进一步研究。另外，现在还需要系统的指南来评估水凝胶在靶向疾病中特定条件下的性能。最后，尽管研究已经证明了粘附水凝胶具有良好的再生效果，但仍需要进一步研究其长期效率及潜在副作用。随着该领域的不断研究和发展，评估标准的实施将对弥合科学研究和临床应用之间的差距发挥重要作用。
作者简介：
江东，北京大学第三医院运动医学科主任医师、博士生导师，运动创伤治疗技术与器械教育部工程研究中心副主任。入选国家“万人计划”青年拔尖人才，主持国家及省部级课题10多项。在 Sci Trans Med、Adv Mater、Adv Sci等国际著名期刊上发表论著100余篇，SCI收录51篇。研究方向：半月板移植、干细胞移植、软骨修复、交叉韧带重建、踝关节韧带等相关领域。
文章来源：
https://doi.org/10.1002/adfm.202316540来源：高分子科学前沿