大陆首个脑胶质瘤靶向药物获批上市
成人颅内最常见、致残致死率极高的恶性肿瘤——脑胶质瘤，迎来突破性治疗药物。近日，国家药品监督管理局正式批准由大陆独立自主研发的小分子靶向药物伯瑞替尼用于治疗脑胶质瘤相关适应证。据悉，这是全球首个批准上市的用于治疗脑胶质瘤的小分子靶向药物，从被纳入优先审评到获批上市仅用了6个多月，标志着大陆先于其他国家进入脑胶质瘤精准诊疗模式。
据中国工程院院士、北京市神经外科研究所所长、首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心主任江涛介绍，伯瑞替尼此次获批在胶质瘤中适用于既往治疗失败、具有PTPRZ1- MET融合基因的IDH突变型星形胶质细胞瘤，或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。其中的靶点PTPRZ1-MET，就是由他带领团队先于国际同行发现，并作为重要分子诊断指标被写入国家卫生健康委制定的《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》和《世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第五版）》。
此前已上市的MET抑制剂多为多靶点抑制剂，作用机制不明确，毒副作用强。为实现对PTPRZ1- MET阳性患者的精准治疗，江涛院士团队发明了能够高效通过血脑屏障的MET基因新型小分子单靶点抑制剂——伯瑞替尼。该抑制剂对MET基因通路活性的抑制率高达95.1%，而对其他通路几乎无影响，具有靶点明确、作用机理清晰、安全可控等优势。临床试验结果显示，使用伯瑞替尼的复发脑胶质瘤患者中位生存期延长2倍，2年死亡风险降低40%。
本期访谈嘉宾：江涛
中国工程院院士、北京市神经外科研究所所长，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心主任。长期从事脑肿瘤的基础及临床研究，建立了脑功能区胶质瘤精准手术技术体系；建立中国脑胶质瘤基因组学公共数据平台，制订脑胶质瘤分子分型新标准及个体化诊疗方案，推动胶质瘤治疗向基于分子病理的精准诊疗模式转变；在国际上率先系统开展脑胶质瘤恶性进展的病因学研究，首次发现并命名一个全新融合基因PTPRZ1-MET，并由此自主研发出大陆针对该融合基因的小分子靶向药物。
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健康报：脑胶质瘤，很多人听过但不了解，您能讲讲它是个什么样的病吗？
江涛：脑胶质瘤是最常见的成人颅内恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的46%，发病率一般在6/10万～8/10万，恶性程度很高。在儿童群体中，它是仅次于白血病、排名第二的致死性癌症。在青年男性的致死性癌症中，脑胶质瘤排名第三；在女性中，它也是第四位的致死性癌症。
脑胶质瘤的亚型种类繁多，其中有一种类型叫“IDH突变型高级别胶质瘤”，好发于青壮年男性。这些患者是社会的中坚力量、家里的顶梁柱，一旦没了，对家庭是沉重的打击。
长久以来，手术和放化疗是脑胶质瘤主要的治疗手段。但脑胶质瘤往往侵犯语言、行动、逻辑思维等大脑的重要功能区，肿瘤和脑组织纠缠在一起，没有明显的分界，很难通过外科手术做到彻底切除，即使经过手术和放化疗，仍面临致残、致死率高的困境。数据显示，高度恶性的胶质母细胞瘤患者5年总生存率不足10%；治疗后复发的患者，即使再次进行手术治疗，复发后生存期只有短短的5个月。因此，这种疾病也是神经外科领域最难治疗的疾病之一。明确这种疾病复发的原因，寻找能够抑制它复发的药物，破解脑胶质瘤致死、致残率高的难题，是临床迫切需要解决的问题。
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健康报：我们国家在该领域的科研经历了一个什么样的过程？
江涛：我们与国际先进水平之间最开始差距是很大的。在20多年前，我们之间就相当于小学生跟大学生的差距。我们能做的，就是奋力追赶。这也是我的老师、中国神经外科事业的重要开拓者王忠诚院士交给我的任务。
我们从基础性工作做起。以前，我们做胶质瘤的临床研究大多只能依赖美国的TCGA数据库。这个数据库以白种人数据为主，亚裔患者的数据很少。基于这个数据库得到的研究成果对亚洲人而言，受益有限。所以，2004年，我们采用国际通行的恶性肿瘤研发路径组建研发团队，整合多方资源，发起了“中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）”，历时16年，建成我们中国人的脑胶质瘤数据库。
CGGA被国际上175个国家和地区科学家用作科学研究。通过这个世界最大、免费开放的脑胶质瘤数据库，全世界的医药科研工作者都可以在大量的基因组中寻找最关键的信息，为中国患者的治疗出力。
在2014年，我们基于这个数据库建立了国际上首个全级别的脑胶质瘤融合基因谱，首次发现并命名了一个全新的促进脑胶质瘤恶性进展的融合基因——PTPRZ1-MET。进一步的基因功能学实验确认，这个新的融合基因是促进胶质瘤恶性进展的关键基因。该发现作为胶质瘤新的分子诊断标记，被纳入世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类，是44年来中国神经肿瘤领域唯一改写世界指南的工作。
找到了这个融合基因，就相当于找到了脑胶质瘤恶性进展与复发的“一把锁”，我们要做的就是找到适配的开锁“钥匙”。现有的药物里有能开锁的“钥匙”吗？有的。针对淋巴瘤的多靶点抑制剂中，就有能抑制PTPRZ1-MET的。但多靶点的药，分子量肯定大。做细胞学实验没问题，一旦做动物试验，效果就不行了。因为有血脑屏障在，分子量大了，通过率就不高。药没法进入颅内，就没法发挥作用。
所以，我们要自己做“钥匙”。这一次，用了3年多时间，试了100多种化合物，最终，我们在全世界最早设计出一种针对PTPRZ1-MET融合基因、能高效透过血脑屏障的小分子化合物，也就是伯瑞替尼。
科研是个接力赛。正是由于我们前一棒跑得快，最早发现了PTPRZ1MET，第二棒的药物研发才具备了先发优势，又一次领跑。
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健康报：20年过去了，在国际脑胶质瘤科研领域，北京天坛医院总体上处于哪个梯队？
江涛：我们也做过第三方统计，从各个维度进行综合评估，包括牵头临床实验、申请发明专利、科研论文在国际上的被引次数等。综合这些结果，北京天坛医院神经外科胶质瘤单病种处于国际领先位置。
最重要的是，通过这20年的努力，我们组建了一支多学科、年轻、充满朝气的研发团队，在北京市神经外科研究所搭建了全流程的药物研发体系，神经肿瘤新药研发进入快车道。
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健康报：现在伯瑞替尼已经上市了。它的临床应用对于脑胶质瘤患者来说意味着什么？您说过，希望今后围绕着脑胶质瘤的治疗能够实现慢性病化。伯瑞替尼能实现这个目标吗？
江涛：伯瑞替尼的临床应用，对患者而言，意味着有了更多生的希望。我们的临床试验结果显示，伯瑞替尼能把复发脑胶质瘤患者的中位生存期延长2倍，2年死亡风险降低40%。而且，这个药物可以跟其他的治疗联合使用，产生叠加作用，进一步放大治疗效果。
同时，基于CGGA数据库，我们还会努力继续寻找一系列作用于不同环节、不同通路的药物，争取产生更多这种协同作用。
此外，我们研发的针对脑胶质瘤的CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）免疫疗法药物有重大突破，效果非常好，也有望在几年内上市。
我们希望，脑胶质瘤能变成像高血压等慢性病那样，只要控制得好，患者就可以长期存活。在这些新进展、新成果的助推下，我们的目标应该能实现。
文：健康报记者 崔芳编辑：杨真宇校对：马杨审核：秦明睿 徐秉楠
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