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BRAF突变患者，后线接受“D+T”双靶治疗，疗效斐然。
GLOBOCAN癌症统计数据显示，肺癌仍是目前导致癌症死亡的主要原因[1]，而非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%，其中BRAF突变的比例很低，但全球范围内每年因其死亡的人数依然惊人。针对BRAF突变的治疗方案已经有所发展，靶向治疗是主要治疗方案之一。在靶向治疗中，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的治疗方案在2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）临床诊疗指南[2]中被列为I级推荐。
本期“少靶实战荟”将分享一例BRAF V600突变NSCLC患者的诊疗过程。在接受了放疗、化疗以及免疫治疗后，该患者使用了达拉非尼+曲美替尼双靶治疗方案，其无进展生存期（PFS）达到了50个月，并且仍在持续获益中。该病例由复旦大学附属肿瘤医院张晓斐医生提供，复旦大学附属肿瘤医院的赵伟新教授点评。
病例简介
➤ 基本情况
基本信息：患者男性，60岁
现病史：患者于2017年11月15日于上海肺科医院诊断为左肺下叶肺癌T1CN3M0 IIIB期，行纵隔4R+7组超声支气管镜检查（EBUS）穿刺病理示非小细胞肺癌。EBUS酶标：腺癌。组织基因检测：EGFR、KRAS阴性，BRAF V600E阳性。为求进一步诊治收入本院。
既往史：高血压
入院辅助检查：
1. （外院）2018年1月23日胸部CT：左肺下叶肺癌可能，伴左肺阻塞性肺炎，伴纵隔及肺门淋巴结增大，较2017年11月1日左肺下叶病灶缩小。左侧胸腔积液。两侧肾上腺增大。
2. （外院）头颅CT：颅内未见明显占位。
3. （外院）2018年1月23日B超：左侧锁骨上淋巴结增大，大小14.6mm×10.4mm。
4. （外院）2018年1月24日骨扫描阴性。
5. （本院）2018年6月CT：左肺下叶肺癌读片同外院2018年4月CT比较病灶同前相仿。
6. （本院）2018年6月11日左颈肿块穿刺：恶性肿瘤细胞，倾向癌（腺癌）。
临床诊断：左肺下叶腺癌，BRAF V600E突变。
治疗经过
1. 化疗+抗血管生成治疗
患者于外院诊断为BRAF V600E突变型肺腺癌，2018年1月于外院进行2次化疗，方案不详。2018年2月6日至2018年3月21日于外院行胸部放疗：剂量60GY/30f，无化疗。
2018年4月13日于外院行吉西他滨+顺铂（GP）+贝伐珠单抗化疗。
2018年6月，患者于本院行CT检查。
图1 2018年6月肺部CT
2018年6月11日于本院行左颈肿块穿刺：结果提示恶性肿瘤细胞，倾向癌（腺癌）。患者接受GP+贝伐珠单抗化疗，出现IV度血小板下降，因此考虑换药培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗。
2018年11月2日行左肺下叶放疗后结果较前相仿，患者接受培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗。
2019年6月29日患者出现咯血，2019年7月22日行CT检查示，左肺下叶放疗后，左肺下叶致密影伴远端阻塞性炎症，继续当地医院抗感染治疗。
2019年8月29日组内讨论认为患者左下肺门肿块较前增大，取得病理再次全面基因检测，结果显示BRAF V600E突变。
2.换用免疫治疗，效果不佳
2019年10月12日，接受PD-1抑制剂治疗。
2019年10月31日复查CT示：两肺散在炎症较前明显，右肺下叶出现微小结节，肺内转移。暂停免疫治疗。
3.双靶治疗造就长PFS获益
2019年11月16日，患者开始服用达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）。
2019年12月11日CT示：左肺下叶肿块伴远端阻塞性炎症，范围较前缩小；两肺多发小结节影，部分较前缩小。
2021年7月23日CT示两肺散在少许炎症，右肺微小结节，左下肺致密影较前缩小。
2023年12月18日CT：左肺癌复查，左肺下叶软组织影伴远端阻塞性炎症，较前相仿。左肺门淋巴结；心包少量积液，均同前。两侧少量胸腔积液。
2023年12月18日B超：肝区不均质改变（慢性肝病可能），余无明显异常。
2024年1月4日MRI: 脑内散在小腔隙性脑梗塞可能，同前相仿。
患者在治疗期间，未发生3/4级不良反应。目前已随访50个月，患者仍继续服用达拉非尼+曲美替尼长期获益中。
图2 达拉非尼+曲美替尼治疗期间胸部CT检查结果
专家点评
赵伟新教授：BRAF V600突变晚期肺癌患者，双靶治疗PFS长达50个月
2020年全球肺癌死亡人数约为180万[1]，其中BRAF作为肺癌不良预后因子不容忽视。传统化疗对BRAF突变的患者疗效有限，欧洲IMMUNOTARGET研究结果显示，在接受免疫治疗的BRAF患者中，其客观缓解率（ORR）仅24%，中位PFS仅3.1个月[3]。随着基因检测技术的发展与精准药物治疗的推进，靶向药物逐渐成为BRAF突变患者的新选择。
对于BRAF V600突变的NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼这一双靶治疗方案备受关注。其中，达拉非尼是一种BRAF激酶活性抑制剂，曲美替尼是一种MEK1和MEK2激酶活性抑制剂，两者联合应用可以同时抑制BRAF和MEK两个靶点，协同发挥出更强的抑制作用。
在BRF113928研究中，对于初治的BRAF V600突变晚期NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼一线治疗的ORR达63.9%（95%CI：46.2%-79.2%），中位缓解持续时间（DoR）达15.2个月（95%CI：7.8-23.5），中位总生存期（OS）为24.6个月（95%CI：12.3-无法估算）；在经治的患者中，ORR高达68.4%（95%CI：54.8%-80.1%），中位DoR9.8个月（95%CI：6.9-18.3），其5年OS率高达19%。该试验数据表明，无论患者既往是否接受过治疗，达拉非尼联合曲美替尼均有卓越的疗效[4]。此外，中国肺癌注册临床研究的结果表明，不论初治还是经治BRAF突变的NSCLC患者，独立评审委员会（BIRC）评估的ORR高达75%，疾病控制率(DCR)达到95%[5]。
目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）及CSCO指南均高级别推荐达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600突变NSCLC患者[2,6,7]。
在上述病例中，患者在放化疗以及免疫治疗进展后，换用达拉非尼+曲美替尼双靶方案后线治疗，获得了长达50个月的PFS，目前仍在随访中。该病例再次验证了“D+T”双靶治疗的疗效，且说明了即使在后线治疗中，该治疗方案的疗效仍然十分可观。而且，患者在治疗期间未发生3/4级不良反应，印证了该双靶方案的良好安全性。目前，达拉非尼+曲美替尼已经纳入医保当中，从根本上提高了药物的可及性，这将惠及更多的BRAF V600突变晚期NSCLC患者。
值得一提的是，该治疗方案虽然疗效惊人，但是对于靶向治疗而言，耐药问题仍不可避免。因此，我们仍需不断深入研究，探索新的治疗策略，为肿瘤患者提供更多高效低毒的治疗方案。
点评专家简介
赵伟新 教授
复旦大学附属肿瘤医院
复旦大学附属肿瘤医院放疗科 主任医师
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专委会委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟立体定向放疗专业委员会委员
病例提供专家简介
张晓斐 教授
复旦大学附属肿瘤医院
复旦大学附属肿瘤医院放疗中心副主任医师
复旦大学肿瘤学博士
临床方向：肺癌及食管癌等胸部肿瘤的放射治疗及多学科诊疗
以第一以及通讯作者发表SCI论文十余篇，主持国家自然科学基金等科研项目
荣获中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业靶区勾画大赛全国总决赛一等奖
上海市抗癌协会放疗青委会青年委员
上海市抗癌协会肺癌女医师协会委员
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参考文献：
[1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.
[2] 中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南.2023
[3] J Mazieres et al. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328.
[4] PLANCHARD D, BESSE B, GROEN H J M, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF (V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial［J］. Lancet Oncol, 2016, 17(7): 984-993.
[5] Fan Yun, et al. EP08.02-052. WCLC 2022
[6] NCCN Clinical practice guidelines in oncology (NCCN Guidelines®) non-small cell lung cancer. Version 5. 2021 ［M］. Pennsylvania, NCCN.org; 2021.
[7] PLANCHARD D, POPAT S, KERR K, et al. Metastatic nonsmall cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up［J］. Ann Oncol, 2018, 29(Suppl 4): iv192-iv237
MCC码TML0020502-51463;
素材生效日2024.04.17；素材失效日2025.04.17
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