引言
种间囊胚互补(IBC)为研究发育提供了一个独特的平台，并具有克服全局器官短缺的潜力。尽管最近取得了成功，但还没有通过IBC获得脑组织。
2024年4月25日，得克萨斯州西南医学中心吴军团队、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杨辉/周海波团队和中国科学院动物研究所郭帆团队合作在Cell 在线发表题为“Generation of rat forebrain tissues in mice”的研究论文，该研究基于C-CRISPR开发了一种优化的IBC策略，该策略促进了候选基因的快速筛选，并发现Hesx1缺陷支持小鼠通过IBC产生大鼠前脑组织。
异种大鼠成年小鼠前脑组织结构和功能完好。跨物种比较分析显示，大鼠前脑组织的发育速度与小鼠宿主相同，但保持了大鼠样的转录组谱。随着发育的进展，细胞嵌合率逐渐降低，提示在产前中后期发育过程中存在异种屏障。物种间前脑互补为研究大脑发育和认知功能的进化保守和不同机制打开了大门。基于C-CRISPR的IBC策略在扩大种间器官发生的研究和应用方面具有巨大的潜力。
物种间嵌合体和囊胚互补的进展为解决全球供体器官短缺问题提供了希望，并扩大了人们对器官发生中涉及的分子和细胞机制的理解。囊胚互补涉及将嵌合供体多能干细胞(PSCs)注入突变宿主囊胚，这些囊胚缺乏一个或多个特定器官发育所需的必要基因。通过种内或种间嵌合体的形成，供体PSCs可以填补空缺的发育器官生态位，并在宿主体内产生来源于供体PSCs的器官。先前的研究已经成功地证明了多种小鼠组织的种内囊胚互补，包括胰腺、胸腺、肾脏、心脏、肝脏、肺、生殖细胞和前脑。虽然范围有限，但一些研究尝试了种间囊胚互补(IBC)，在小鼠中产生大鼠胰腺、胸腺、血液内皮组织和生殖细胞，在大鼠中产生小鼠胰腺、肾脏和生殖细胞。然而，迄今为止，尚未实现任何脑组织的种间囊胚互补。人们对从一个物种中产生另一个物种的脑组织非常感兴趣，因为这不仅可以在进化背景下进行大脑发育和功能的体内研究，而且还可以为解决围绕人类PSCs对动物大脑贡献的伦理问题提供重要基础。传统的囊胚互补方法通常涉及产生和繁殖性成熟的基因编辑小鼠，这是劳动密集型的，并且可能需要大量的时间来确定选定的候选基因用于靶器官互补的可行性。到目前为止，还没有发现适合种间神经囊胚互补的基因。即使对于妊娠期短、性成熟快(如小鼠为10-26个月)的物种，通过对生殖系有能力的PSCs进行靶向基因破坏来筛选候选基因可能是一个漫长的过程。这种方法对于大型牲畜和非人类灵长类动物来说就更加不切实际了。
模式图（Credit: Cell）
该研究介绍了一种优化的囊胚互补技术，该技术允许有效筛选候选基因，并简化了小鼠功能性大鼠胚胎干细胞(rESC)来源的前脑组织的生成。该研究表明，rESC衍生的神经元不仅能够在小鼠前脑内功能整合，而且能够在前脑内富集。这一发现代表了实现物种间神经囊胚互补作为研究大脑发育和疾病的变革性方法的全部潜力的关键的第一步。随着物种间嵌合的进一步发展，种间神经囊胚互补将为在进化背景下探索基因调控网络、细胞间通信和大脑功能和行为铺平新的道路。
原文链接https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00308-8
责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“iNature”
End