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TKI或化疗有可能改善对EGFR/MET TKI耐药的NSCLC患者的生存结局。
对于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后获得间充质上皮转化因子（MET）扩增或过表达的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，普遍认为针对EGFR和MET通路的双重靶向抑制是一种有前景的治疗策略，其可通过协同治疗优势来克服获得性耐药。一些研究也显示，EGFR/MET双靶治疗（DTT）用于EGFR突变伴获得性MET扩增NSCLC患者有效。然而，DTT耐药后该如何管理？这些患者DTT耐药的潜在机制和临床结局又是怎样的？目前尚不清楚。
近期，在《Therapeutic Advances In Medical Oncology》发表的一项研究显示，NSCLC患者EGFR/MET DTT耐药有多种潜在机制，主要包括EGFR依赖性途径、MET依赖性途径、EGFR/MET共同依赖性途径和EGFR/MET非依赖性耐药机制。作为挽救治疗方案，靶向治疗或化疗相较于最佳支持治疗（BSC）更有可能改善晚期NSCLC患者DTT耐药后的生存结局。
研究细节
研究者针对携带EGFR突变和获得性MET扩增、EGFR/MET DTT耐药的NSCLC患者进行回顾性分析，旨在阐明EGFR/MET DTT耐药后的分子特征、挽救治疗选择及疗效。结果显示，共纳入77例NSCLC患者，对19例患者的DTT前后配对样本进行了分子特征分析，对76例患者DTT耐药后的临床结局进行了评估。
图1. 双靶治疗（DTT）前和疾病进展后的基因谱。（a）DTT前的基因特征（n=25）。（b）DTT进展后的基因特征（n=23）。（c）基于二代测序结果对19例患者DTT前和DTT进展后基因变化的比较。
“on-targeted”耐药机制和“off-targeted”旁路耐药机制的发生率相似
在19例患者中，基线时（DTT前）存在经典EGFR突变，包括EGFR L858R突变10例（52.6%），EGFR-19del突变9例（47.4%），合并EGFR T790M突变6例（31.6%），合并EGFR扩增10例（52.6%）。DTT后，大多数患者仍存在这些经典EGFR突变，只有1例患者的EGFR L858R突变消失，5例患者的EGFR扩增消失。在5例患者中检测到的获得性EGFR通路依赖性耐药机制为：EGFR T790M（n=1）、EGFR C797S/Y（n=3）、EGFR L718Q/V（n=1）、EGFR G796S（n=2）和EGFR拷贝数扩增（n=2）。
DTT前，15例患者（78.9%）存在MET扩增。DTT后，9例（47.4%）患者的MET扩增消失。在4例患者中检测到MET二次变异，包括D1228H/N/Y、Y1230C/H、D1231Y、R1004G、V1237I和MET融合。此外，研究还发现了其他潜在的耐药机制，包括小细胞肺癌（SCLC）转化、BRAF V600E、KRAS G60D、NRAS Q61R、PIK3CA E545K、PIK3CA L339R、ERBB2 amp和MYC amp。
概括来说，EGFR/MET DTT后的耐药机制可分为“在靶（on-targeted）”机制和“脱靶（off-targeted）旁路”机制。“on-targeted”机制包括EGFR依赖性途径（a组：4/19，21.1%）、MET依赖性途径（b组：2/19，10.5%）和EGFR/MET共同依赖性途径（c组：2/19，10.5%），“off-targeted”旁路机制即EGFR/MET非依赖性耐药机制（d组：11/19，57.9%）包括各种不依赖于EGFR或MET途径的耐药机制。从中可见，“on-targeted”机制和“off-targeted”旁路机制的发生率相似。
图2. DTT的潜在耐药机制概况
不同挽救治疗方案的pPFS、pOS和疗效不尽相同
EGFR/MET DTT进展后，患者接受的挽救治疗包括最佳支持治疗（BSC，17例）、TKIs（24例）、化疗（35例），另外1例患者接受了抗EGFR/MET双抗（因其所参加试验的结果尚未发表，而被排除在临床结局分析之外）。
在接受BSC、靶向治疗或化疗的患者中，进展后无进展生存（pPFS）和进展后总生存（pOS）存在显著差异：中位pPFS分别为1.5个月、3.9个月和4.9个月（p=0.003），中位pOS分别为2.3个月、7.7个月和9.2个月（p<0.001）。分析显示，TKI组和化疗组的pPFS、pOS均显著长于BSC组，而TKI组和化疗组之间的pPFS、pOS相似。这表明，与BSC相比，靶向治疗或化疗显示出改善晚期NSCLC患者DTT耐药后生存结局的潜力。
BSC组、TKI组和化疗组的客观缓解率（ORR）分别为5.9%、16.7%和20.0%（p=0.474），疾病控制率（DCR）分别为5.9%、45.8%和77.1%（p<0.001）。
值得注意的是，接受TKI作为挽救治疗患者的中位pPFS不足4个月，ORR和DCR也分别仅为16.7%和45.8%。这表明，转换或继续TKI治疗需要在匹配耐药机制的基础上获得良好治疗效果。
图3. EGFR/MET DTT耐药后挽救治疗的疗效和亚组生存分析
DTT耐药后治疗线数和ECOG PS评分是pOS的独立预后因素
多变量Cox回归分析显示，DTT的EGFR-TKI代别、DTT的PFS和挽救治疗是pPFS的独立影响因素；DTT耐药后的治疗线数和美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分是pOS的独立预后因素。
需要注意的是，研究观察到的治疗线数与预后之间的相关性并不意味着因果关系，可能涉及混杂因素。
总之，该研究揭示了EGFR/MET双靶治疗耐药的异质性；同时，该研究提示，TKI或化疗有可能改善对EGFR/MET TKI耐药的NSCLC患者的生存结局，或是合理的挽救治疗选择。
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参考文献：
[1]Mei-Mei Fang 1， Jiang-Tao Cheng 1， Yu-Qing Chen， et al. Molecular features and clinical outcomes of EGFR-mutated， MET-amplified non-small-cell lung cancer after resistance to dual-targeted therapy[J]. Ther Adv Med Oncol. 2024 Mar 4:16:17588359241234504.
审批编号：CN-133741 有效期至：2024-05-18
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