肥胖是射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的主要危险因素之一。尽管许多罹患HFpEF的患者合并肥胖，但在心衰临床试验中，肥胖患者的代表性不足。STEP-HFpEF试验首次在合并肥胖的HFpEF患者中探究了GLP-1受体激动剂的疗效：与安慰剂组相比，司美格鲁肽组患者的体重降低，在心衰症状、身体限制和运动功能方面均显著改善。在STEP-HFpEF DM试验中，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组患者的心衰症状亦显著改善，这些发现与STEP-HFpEF试验结果一致。鉴于两次试验的规模适中，进行预先设定的汇总分析或有助于更明确地评估司美格鲁肽对合并肥胖的HFpEF患者（无论是否患有糖尿病）的影响，并评估这些效果是否在关键患者亚组中一致。
汇总分析显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽在改善与肥胖相关的HFpEF患者（无论是否伴有2型糖尿病）的心衰相关症状、身体限制以及体重减轻方面均表现出了显著的优越性。
研究方法
本研究旨在对STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM两项随机、双盲、安慰剂对照试验中的个体患者数据进行了预先设定的汇总分析，这两项试验在18个国家的129个临床研究中心进行。患者年龄≥18岁，左心室射血分数（LVEF）≥45%、体重指数（BMI）≥30 kg/m²、纽约心脏病协会（NYHA）分级II-IV级、堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）＜90分。
在STEP-HFpEF试验中，排除了HbA1c≥6.5%的糖尿病患者，在STEP-HFpEF DM试验中，患者则必须在筛查前至少90天被诊断为2型糖尿病，且HbA1c≤10%。在两项试验中，患者均被随机分配接受每周一次2.4 mg的司美格鲁肽或相匹配的安慰剂治疗，持续52周。
研究的共同主要终点是所有随机分配的患者在基线到第52周的KCCQ-CSS和体重变化。确证性次要终点包括从基线到第52周的6MWD变化，分层复合终点（包括全因死亡、心衰事件、KCCQ-CSS评分改善和6MWD变化的差异）；以及C反应蛋白（CRP）浓度。
除此之外，研究者还评估了司美格鲁肽在感兴趣的亚组中疗效的异质性，以及在至少接受一剂治疗药物的所有患者中的安全性。
研究结果
在2021年3月19日至2022年3月9日期间，STEP-HFpEF试验中有529例患者接受了随机分组，在2021年6月27日至2022年9月2日期间，STEP-HFpEF DM试验中有616名患者接受了随机分组。本汇总分析试验共纳入1145例患者，其中司美格鲁肽组573例，在安慰剂组572例。
参与者的中位年龄为69岁，50%为女性，90%为白人，7%为亚洲人，3%为黑人或非洲裔美国人。65%的BMI≥35 kg/m²，69%有NYHA II级症状。合并症较为常见，KCCQ-CSS评分和6MWD提示两组患者的健康状况和运动功能均较差。每组至少有75%的患者正在服用β受体阻滞剂、利尿剂和肾素-血管紧张素抑制剂（表1）。
表1 患者的基线特征
中位随访401天显示，司美格鲁肽组患者从基线至第52周的KCCQ-CSS改善显著大于安慰剂组（15.0 vs 7.5；估计差异7.5分[95%CI: 5.3至-9.8]；p＜0.0001），体重减轻的百分比显著更大（-8.4%[-9.2至-7.5]；p＞0.0001）。
与安慰剂组相比，司美格鲁肽组患者的6MWD显著改善（组间差异为17.1m[95% CI : 9.2-25.0]；p<0.0001），在分层复合终点方面的胜率为1.65（95% CI : 1.42-1.91；p<0.0001），CRP水平变化的估计治疗率为0.64（95%CI：0.56-0.72；p<0.0001），NT-proBNP水平也显著降低。
对于双主要终点，司美格鲁肽组的疗效在包括年龄、种族、性别、BMI、收缩压、基线CRP和LVEF等多个亚组中基本一致。
在安全性终点方面，司美格鲁肽组和安慰剂组分别报告了161例（28.7/百人年）和301例（52.7/百人年）严重不良事件。在随访期间，司美格鲁肽组的严重心脏疾病和感染事件风险较安慰剂组有所减少。
研究结论
在这项预先设定的汇总分析中，与安慰剂相比，司美格鲁肽在改善与肥胖相关的HFpEF患者（无论是否伴有2型糖尿病）的心衰相关症状、身体限制以及体重减轻方面均表现出了显著的优越性，在各临床亚组中亦是如此。
此外，司美格鲁肽的安全性良好，与安慰剂相比，司美格鲁肽降低了因心衰住院和紧急就医的风险（尽管总体事件较少），为在HFpEF患者中进一步评估基于肠促胰岛素疗法的专门成果试验提供了合理的依据。
参考文献：Javed Butler,et al. Semaglutide versus placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM randomised trials.THE LANCET.April 07, 2024.
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