引言
目前大陆仍面临新型冠状病毒感染（COVID-19）流行的态势，对于COVID-19重症高风险人群，需要在确诊后及早启动小分子抗病毒治疗。近期《新英格兰医学杂志》发表了EPIC-SR研究结果，显示奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid）用于标准风险人群改善症状疗效与安慰剂无显著差异1。这对于目前的药物选择会带来影响吗？我们应该如何理性看待这这一研究结果？
本文特邀天津市第一中心医院杨文杰教授，为我们带来精彩点评。
不忘初心：高风险人群首要治疗目标是降低重症和死亡风险
目前Paxlovid在国内获批适应症为用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者。对于COVID-19重症高风险人群，感染COVID-19后一方面会存在流感样症状，另一方面患者发展为COVID-19重症的风险高于一般人群。对于此类人群的抗病毒治疗，中外指南明确推荐应以降低COVID-19患者住院和死亡风险为首要治疗目标2,3,4（图1）。
图1 中外指南推荐的COVID-19重症高风险人群治疗目标
科学致胜：盘点Paxlovid用于COVID-19预防与治疗的4次探索
为了全面探索小分子抗病毒药物预防和治疗COVID-19感染方面的价值， Paxlovid开展了4项注册III期研究，分别针对重症高风险人群(EPIC-H5R研究)、重症低风险人群(EPIC-SR研究)、密切接触人群(EPIC-PEP研究)和18岁以下重症高风险人群(EPIC-Peds研究)，目前除了EPIC-Peds研究仍在进行中，其他3项临床试验已结束（图2）5。
图2 Paxlovid 4项注册III期研究概况
早在2021年辉瑞已公布EPIC-SR研究中期数据 6，此次新英格兰杂志发表的EPIC-SR研究结果显示，该试验共招募近1300例接种或未接种疫苗人群，主要是重症风险相对较低人群，奈玛特韦/利托那韦组和安慰剂组至症状持续缓解时间相似（中位数分别为12天和13天）1。EPIC-PEP研究结果显示，与安慰剂相比，服用奈玛特韦/利托那韦5 d和10 d成人感染COVID-19病毒风险分别降低了32%和37%，结果不具有统计学意义7。
EPIC-HR研究显示，与安慰剂相比，重症高危人群中COVID-19症状出现3 d和5 d内接受治疗的住院或死亡风险降低89%和88%，病毒载量降低了10倍，表明奈玛特韦/利托那韦能显著降低高风险人群的住院或死亡风险（图3）。2023年5月，美国 FDA 发布了一项事后分析8，汇总了EPIC-HR 和 EPIC-SR 临床试验数据，支持奈玛特韦/利托那韦治疗重症高风险的成人轻度至中度 COVID-19 的疗效，而且其获益独立于 COVID-19 疫苗接种状态或既往COVID-19感染状态。
图3 EPIC-HR研究结果
综上所述，奈玛特韦/利托那韦对非重症人群和密切接触者的获益有限，但是对于重症高风险人群可以显著降低住院或死亡风险。2021年12月22日，美国FDA批准Paxlovid紧急用于治疗COVID-199，主要基于EPIC-HR研究，证实了Paxlovid可以显著降低重症高风险人群住院和死亡风险。
双重验证：RCT和RWE研究一致证实Paxlovid明确降低重症和死亡风险
Paxlovid具有充分的真实世界研究证据（RWE），在中国10、美国11、以色列12开展的真实世界研究证实，Paxlovid在接种/不接种疫苗、初次还是再次感染人群，均降低重症高风险患者住院和死亡风险。
同时也有真实世界证据支持Paxlovid在免疫缺陷患者13、老年患者14等不同人群中，可以显著降低重症/死亡风险。近期BMC杂志发表了一项真实世界研究15，倾向匹配评分后筛选了8803例接受Paxlovid治疗的自身免疫性风湿病患者患者，8803例未治疗的对照组，发现 Paxlovid显著降低患者的住院风险、ICU和死亡风险，同时亚组分析显示Paxlovid对男性和老年患者的疗效更显著（图4）。
图4 与未治疗相比，Paxlovid减少总体人群重症风险
基于随机对照试验（RCT）以及真实世界的证据， Paxlovid获得了美国FDA及欧盟EMA正式获批，用于治疗伴有进展为重症高风险因素的轻中度新型冠状病毒感染患者。
不二之选：对于重症高风险人群，Paxlovid获得WHO指南16唯一强烈推荐
大陆批准上市的小分子COVID-19抗病毒药物共有7款，各种小分子抗病毒药物临床研究在病毒变异株、患者基线特征、疗效终点设置等不完全一致，从说明书以及发表的相关临床研究来看，3CLpro抑制剂先诺特韦/利托那韦片组合包装、氢溴酸氘瑞米德韦片（VV116）、安睿特韦片、阿泰特韦片/利托那韦片组合包装等药物，仅有改善COVID-19相关症状的证据，暂无降低重症或死亡风险的证据17-20。RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）抑制剂如莫诺拉韦、阿兹夫定，有部分真实世界研究证实能够降低重症或死亡风险10,21，但是遗传毒性研究中呈阳性22,23。同时一项在中国香港开展的真实世界研究24提示，Paxlovid药物经济学上优于莫诺拉韦，在住院患者中每避免1例死亡，相比于不使用抗病毒药物，Paxlovid能节省5502.53美元（约合人民币3.7万），而莫诺拉韦则额外增加2629.08 美元（约合人民币1.8 万）。
鉴于奈玛特韦/利托那韦具有治疗益处、给药方便且对其潜在危害的担忧较少，WHO最新版指南仍对非重症的住院高风险患者强推荐奈玛特韦/利托那韦（唯一被强推荐），对非重症的住院中风险患者弱或条件性推荐奈玛特韦/利托那韦（唯一推荐）16，莫诺拉韦弱或有条件用于非重症的住院高风险患者，氢溴酸氘瑞米德韦片仅限用于临床研究，其他药物未见推荐（图5）。
图5 WHO COVID-19指南治疗推荐
点评专家
杨文杰 教授
天津市第一中心医院感染科
主任医师、教授、硕士研究生导师
国家卫健委医院感染控制标准专业委员会委员
国家卫健委医疗机构感染防控专家委员会委员
Paxlovid自问世以来，在全球范围内被广泛关注和讨论，并在COVID-19的治疗中发挥了重要作用。临床试验结果表明，Paxlovid在降低重症高风险人群的住院和死亡风险方面显示出显著的疗效，且Paxlovid获得了美国FDA和欧盟EMA的批准，以及WHO指南的唯一强烈推荐，这充分证实了Paxlovid在COVID-19治疗中的地位。
近期，《新英格兰医学杂志》公布了在重症低风险人群中开展的EPIC-SR研究结果，该结果可能与多种因素有关，例如治疗起始时间、参与患者特征、评估症状改善的方式、SARS-CoV-2变异等25，同时该研究结果与WHO指南推荐互相印证，将Paxlovid主要用于重症高风险人群是合理的，即使患者接种过疫苗，考虑疫苗对新变异株的有效性及疫苗的保护时间，患者仍有缺乏有效免疫保护的可能，因此对于接种过疫苗但伴有高风险因素的患者，仍需重视感染以后的抗病毒治疗。对于重症高风险人群，以降低重症和死亡目标来看，Paxlovid仍是不二选择。
Paxlovid作为一种小分子抗病毒药物，RCT和真实世界研究均证实其可降低COVID-19患者的重症和死亡风险，且在多个国家和地区的治疗指南中得到了强调和推荐。此外，美国FDA发布的事后分析表明，Paxlovid的疗效独立于患者的疫苗接种状态或既往COVID-19感染状态。这意味着即使在接种疫苗后，如果患者因某些原因（如免疫应答不足）仍然面临较高的重症风险，Paxlovid仍然可以作为一种重要的治疗选择。
参考文献
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