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《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》更新要点解读。
中国乳腺癌患者发病年龄较轻，60%的女性患者在诊断时为绝经前。与绝经后相比，未绝经女性卵巢功能旺盛，可持续分泌雌激素、促进乳腺癌细胞增殖。卵巢功能抑制（OFS）已广泛用于HR+早期乳腺癌的临床治疗，大量循证证据表明，OFS的加入可显著降低未绝经女性乳腺癌的复发风险并改善生存。部分长期随访数据（SOFT/TEXT研究12和13年随访、STO-5研究20年随访、亚裔人群的ASTRRA研究8年随访）近期陆续公布，进一步证实对于早期乳腺癌患者加用OFS可显著降低10年以上的复发风险，提高治愈可能。monarchE和NATALEE研究显示，部分CDK4/6抑制剂叠加在绝经前早期乳腺癌患者含有药物去势［促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）］的辅助内分泌治疗方案时仍可进一步增加生存获益[1]。基于这些新证据，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会召集了国内乳腺癌治疗领域的临床专家，在2021年版的基础上共同商讨编制了《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》（以下简称OFS共识）。医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授解读2024版OFS共识中的更新要点。
OFS获益人群广泛覆盖，为更多HR+早期乳腺癌患者带来治愈机会
■ 对于激素受体阳性绝经前中高危乳腺癌患者，推荐GnRHa联合内分泌治疗基础上添加特定CDK4/6抑制剂
在OFS联合传统内分泌治疗的基础上，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可进一步降低HR＋早期乳腺癌患者的复发风险。本次OFS共识将新的循证证据如monarchE研究和NATALEE研究纳入到早期乳腺癌风险评价和临床路径体系中，进一步规范绝经前中高危患者的治疗方案选择。
monarchE是一项随机、开放标签的多中心Ⅲ期临床研究，旨在比较阿贝西利联合内分泌治疗和单纯内分泌辅助治疗在HR+/HER2-高复发风险（阳性淋巴结≥4枚；或1~3枚淋巴结，且至少满足以下一项：肿瘤≥5 cm，组织学分级为3，或Ki-67≥20%）早期乳腺癌患者的疗效和安全性。其中绝经前患者占比43.5%，入组患者中大约22%给予OFS治疗。2023年ESMO大会公布了该研究基于预先计划分析的5年结果显示[2]：辅助治疗中阿贝西利治疗获益持续，与2年、 3年和4年结果相比，5年无侵袭性疾病生存（iDFS）和无远处复发生存（DRFS）的绝对获益率分别提高7.6%和6.7%。monarchE研究首次证实了CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂（AI）/他莫昔芬（TAM）±OFS在HR+/HER2-高复发风险早期乳腺癌辅助治疗中的临床获益。
NATALEE是继monarchE之后CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助强化内分泌治疗领域获得阳性结果的另一项临床试验。这项III期研究旨在探索瑞波西利+非甾体类AI±戈舍瑞林对于存在复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者（纳入人群为ⅡA期：N0伴G2且高危［Ki-67增殖指数≥20%/21基因评分≥26分或其他高危基因特征），N0伴G3，N1；ⅡB期：N0或N1；Ⅲ期］的疗效和安全性。值得注意的是，纳入的绝经前患者（43.9%）全部加用戈舍瑞林进行药物去势。2023年ASCO大会公布了NATALEE研究[3]预设的中期疗效判定终点iDFS的第2次分析结果，中位随访27.7个月，相比对照组，瑞波西利联合方案iDFS绝对获益为3.3%，疾病进展风险降低25.2%。2023年ESMO大会更新结果[4]显示，绝经前亚组分析与主要结果一致，相比对照组，瑞波西利联合方案使疾病进展风险降低27.8%。最新研究结果[5]进一步支持瑞波西利+非甾体类AI±戈舍瑞林作为Ⅱ期或Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险患者（包括淋巴结阴性患者）的新治疗选择。
从入组人群上看，相比monarchE仅包括淋巴结阳性患者，NATALEE研究纳入的人群更广泛，几乎包含所有ⅡA到ⅢC期患者，其中纳入的N0患者占比达到28.1%。因此，2024版共识建议，GnRHa联合内分泌治疗基础上添加特定CDK4/6抑制剂的HR+绝经前乳腺癌获益人群包括：淋巴结阳性，淋巴结阴性且满足任一条件［G3，G2伴Ki-67增殖指数≥20%，G2伴多基因检测（21基因评分、Prosigna PAM50、MammaPrint、EndoPredict）高危］。本次更新为临床上更好地指导高危以及部分中危患者个体化治疗提供了重要依据。
此外，2024版OFS共识专家观点认为：STEPP评分对鉴定出添加GnRHa的高获益人群有一定帮助。对于HR+绝经前中高危乳腺癌患者，推荐GnRHa联合内分泌治疗基础上添加特定CDK4/6抑制剂，但需要尽量符合相应临床研究的入组人群。
■ 判定未绝经的有化疗指征的中高危激素受体阳性乳腺癌患者推荐接受含GnRHa的内分泌治疗；未绝经患者如决定使用AI，需同时接受GnRHa
2024版OFS共识参考国际多项指南将有化疗指征的这一风险因素作为OFS适用判定标准之一，以便于临床实践中OFS获益患者的识别，为进一步规范化HR+早期乳腺癌的临床决策提供参考依据。
- 2023年第5版NCCN乳腺癌指南[6]，浸润癌＞0.5 cm且pN0的拟接受化疗者，强烈推荐21基因检测评估，若复发风险评分≤15分，推荐辅助内分泌治疗±OFS，若16＜复发风险评分＜25分，推荐辅助内分泌治疗±OFS或辅助化疗序贯内分泌治疗；pT1-3、pN+患者，评估是否适合化疗后选择是否联合或序贯OFS药物。
- 2021年St. Gallen共识[7]中，考虑推荐OFS的因素包括：Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌存在较高复发风险（特别是有化疗指征患者）、年龄＜40岁、复发风险评分为16~25分；Ⅲ期乳腺癌。
- 2022年BCY5指南[8]推荐对于有较高复发风险的患者应该在SERM或AI的基础上联合GnRHa；临床分期为Ⅰ/Ⅱ期的年轻女性乳腺癌患者如果不能服用SERM（由于禁忌证或严重不良事件），可以单独接受GnRHa、卵巢切除术或AI联合GnRHa。复发风险较高，化疗结束后2年内使用TAM卵巢功能恢复的女性患者，应考虑联合GnRHa。
并且既往多项研究表明，具有化疗指征的患者从OFS治疗中获益明显。2023年Francis等[9]报告了SOFT研究中位随访12年数据，结果显示，与TAM相比，TAM联合OFS可显著改善DFS率（HR=0.82，95% CI：0.69~0.98）和OS率（HR=0.78，95% CI：0.60~1.01），远处复发率也更低。在既往接受过化疗的患者中，TAM组的OS率为78.8%，TAM联合OFS组为81.1%，AI联合OFS组为84.4%。总之，随访12年后，OFS联合辅助内分泌治疗仍可持续获益，并且既往接受过化疗的患者获益尤为显著。
ASTRRA研究纳入了雌激素受体（ER）阳性、年龄小于45岁、既往接受过（新）辅助化疗且未绝经或后续恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者。2022年ASCO大会更新了该研究8年随访结果显示：中位随访106.4个月，TAM联合OFS组的8年DFS率仍优于TAM组（85.4% vs 80.2%，HR=0.67，95% CI：0.51~0.87）[10,11]。结果提示，随着时间的推移，对于化疗后仍处于绝经前状态或卵巢功能恢复的患者，TAM+OFS带来的生存获益持续存在。
事实上，当前指南/共识推荐的辅助化疗的治疗指征（表1）[12]与考虑使用OFS治疗患者的临床病理特征（表2）存在一致性。2024版OFS共识专家观点：判定未绝经的有化疗指征的中高危HR+乳腺癌患者推荐接受含GnRHa的内分泌治疗；未绝经患者如决定使用AI，需同时接受GnRHa。推荐采用如下临床路径（表2）协助选择辅助内分泌治疗方案。接受化疗序贯SERM单药辅助治疗的早期乳腺癌患者，如2年内判定为“未绝经”，建议在SERM的基础上联合GnRHa。对低危患者推荐SERM单药治疗。对存在SERM使用禁忌证的患者，推荐OFS单药或OFS+AI治疗。
表1. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）：术后推荐辅助化疗的人群
表2. 2024版OFS共识：绝经前HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助内分泌治疗推荐临床路径
■ 围绝经期患者应按照化疗前的激素水平、参照绝经前患者的治疗
本次共识新增了围绝经期定义，围绝经期是从月经正常到绝经的过渡状态。围绝经期的初期会出现月经周期不规律（与既往周期时间相差≥7d）、存在无排卵周期与排卵周期交替、伴卵泡刺激素（FSH）升高，持续到闭经12个月后结束。
随着医疗水平不断提高，中国女性的预期寿命大幅延长。女性开始进入围绝经期的平均年龄为46岁，绝经平均年龄为48~52岁，约90%的女性在45~55岁之间绝经，围绝经期症状可持续长达4.5年。这一患者群体在临床上越来越被关注[13]。
目前HR+乳腺癌相关临床试验中仅部分纳入围绝经期患者，在NCCN指南和St.Gallen共识中推荐根据绝经状态制定治疗决策，而围绝经期女性激素水平波动，即便出现短暂闭经，卵巢功能仍有可能尚未衰竭，不可等同于绝经后状态；并且需要注意的是，正在接受GnRHa治疗的患者无法确定绝经状态；化疗前未绝经者，即便化疗后闭经，也不能判断其为绝经后状态。ASTRRA研究[9]结果也显示，95.1%的患者在化疗结束2年内恢复卵巢功能。这些共同表明，围绝经期治疗方案应参考绝经前辅助内分泌治疗，而OFS是围绝经期乳腺癌患者内分泌治疗获益的关键。
基于此，2024版OFS共识专家观点：尽管存在治疗引起的闭经，但在开始治疗前绝经前或围绝经期的患者应按照绝经前患者治疗。应根据化疗前的月经状态判断是否使用OFS，不建议根据化疗后是否闭经干扰OFS的选择。围绝经期患者应按照化疗前的激素水平、参照绝经前患者的治疗，需要联合OFS的患者，在2~5年OFS+内分泌治疗间，如果明确判断达到了绝经状态，则方案转化为AI。
拓展GnRHa同步化疗用药时机，规范化患者用药
■ OFS用药时机：无论是否考虑卵巢保护，GnRHa同步化疗使用均被推荐
关于GnRHa的用药时机，相比2021版共识，本次更新亮点在于，无论是否考虑卵巢保护，GnRHa同步化疗均被认可。其更新依据可能在于以下方面：
参考《NCCN乳腺癌指南(2024.V2)》对OFS时机的推荐：与化疗同时开始(新辅助或辅助)；如果没有化疗计划，则OFS应单独开始至少1-2个周期或与TAM同时开始，直到雌二醇（E2）处于绝经后范围，此时可以考虑AI。
并且GnRHa同步化疗治疗模式已经积累了丰富的临床证据。在TEXT研究[14]中，计划接受化疗的患者，接受OFS同步化疗的治疗方案，结果显示，OFS联合AI和OFS联合TAM的5年DFS率分别达到89.8%和84.6%，8年DFS率分别达到86.8%和82.8%，总体获益良好。PROMISE-GIM6研究[15]入组的绝经前患者接受化疗同步GnRHa对比单独化疗，其中80%的患者为HR+，生存分析结果显示，两组的5年DFS率分别为80.5%和83.7%，并没有显著差异。一项在绝经前早期乳腺癌患者化疗期间短期采用GnRHa进行卵巢抑制的meta分析[16]显示，GnRHa同步化疗组与单独化疗的5年DFS率（85.1% vs 87.6%，P ＞0.05）和5年OS率差异均无统计学意义（96.6% vs 95.6%，P＞0.05）。这些证据共同表明，OFS同步化疗不影响患者的生存获益。
另外值得一提的是，SOFT研究[17]入组的患者如接受化疗，则在末次化疗后8个月内确认绝经前状态后再接受OFS，结果显示，OFS联合AI和OFS联合TAM的5年DFS率分别为84.3%和80.6%，8年DFS率分别为85.9%和83.2%。从研究设计上看，SOFT研究为化疗结束后序贯OFS治疗模式，而TEXT研究为OFS同步化疗，并且该研究入组人群更加高危。但是从疗效数据上看，TEXT研究中OFS同步化疗模式的治疗获益似乎更优。2019年ASCO大会报道的一项Meta分析报道了相似的结果[18]，该研究共纳入37项临床试验中37,225例患者，对化疗同步还是序贯OFS进行比较，在此基础上，进一步使用Bayesian算法对疗效无明显统计学差异的不同治疗方式进行相对较优性排名。结果显示，在绝经前女性亚组，化疗序贯/同步OFS+AI和化疗序贯/同步OFS+TAM方案中，同步的排名高于序贯。这些证据均提示，OFS同步化疗，可能为绝经前女性患者带来更好的DFS和OS获益。
基于此，2024版OFS共识专家观点：如果考虑卵巢保护，推荐GnRHa同步化疗，不影响患者生存获益；如果不考虑卵巢保护，GnRHa同步化疗和GnRHa在化疗结束后序贯使用均被认可，后者更为推荐。
新增早期/局部晚期乳腺癌患者OFS药物应用的全程管理路径，
进一步助力临床决策
对于绝经前HR+/HER2-早期/局部晚期乳腺癌患者，OFS药物的应用具有重要意义。为了更好地指导临床实践，提高治疗效果，2024版OFS共识参考《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》，新增了早期/局部晚期乳腺癌患者OFS药物应用的全程管理路径。
该管理路径以可视化的流程图形式呈现，旨在帮助医生清晰、直观地了解绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者的全病程临床决策管理路径。流程图的设计充分考虑了《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》的最新指南内容，并结合了新型证据和临床实践经验，以确保其科学性和实用性。
该流程图从患者确诊开始，详细描述了OFS药物的获益人群、联合方案、用药时机等关键环节。同时，流程图还强调了患者意愿的重要性，提倡医生与患者共同决定内分泌延长方案，以提高患者的治疗依从性和满意度。
总之，新增的早期/局部晚期乳腺癌患者OFS药物应用的全程管理路径，将为临床医生提供一个更加清晰、实用的决策工具，有望推动乳腺癌治疗的规范化、精准化和个体化进程。
图1. 早期/局部晚期乳腺癌患者OFS药物应用的全程管理路径
本次共识在2021版基础上，融入了最新的研究成果和诊疗经验，为HR+早期乳腺癌的临床实践提供了更具指导性的建议。共识进一步细化了OFS的获益人群，为具有化疗指征以及围绝经期患者的OFS使用提供了清晰的指导，特别是明确界定了CDK4/6抑制剂+内分泌治疗+OFS的适用人群。同时，共识还强调了无论卵巢保护与否，均推荐使用GnRHa同步化疗。此外，为了更好地辅助临床决策，本次共识还新增了OFS药物使用全程管理路径，通过直观易懂的流程图，为绝经前HR+乳腺癌患者提供明确的治疗方向。这些更新不仅体现了医学研究的持续进步，更凸显了医学界对患者个体化治疗的关注和重视。相信随着新版共识的广泛推广和应用，乳腺癌的治疗效果将不断提升，患者的生存质量也将得到显著改善。
专家简介
吴炅 教授
- 复旦大学附属肿瘤医院 常务副院长 主任医师 博士生导师
- 药物临床试验机构主任
- 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
- 中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会副主任委员
- 中国医师协会肿瘤医师分会副主任委员
- 中华医学会肿瘤学分会常委
- 上海市防癌抗癌基金会理事会监事长
- 上海市抗癌协会第九届理事会常务理事
参考文献：
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