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前言：
2023是肝癌诊疗进展百花齐放的一年，“肝癌在线”年度盘点系列已上线，本文聚焦外科切除、肝移植、介入治疗、系统治疗、多学科联合治疗、其他研究6个版块，盘点2023年度肝癌治疗各个领域的最近进展，收藏再看哦~
一、外科切除
01
适应症
2023年美国AASLD肝癌诊疗指南《NCCN肝癌诊疗指南》首次扩大了肝癌手术切除适应证，超BCLC A期标准的多发病灶患者、Vp1-2型PVTT患者或经严格筛选的Child-Pugh B级的患者，可在经验丰富的中心、经MDT讨论后考虑行手术切除。
02
新辅助治疗
2023在ILCA年会上，多中心、单臂、开放标签Ib期PRIME-HCC试验的初步分析结果公布，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合使用在可切除HCC患者的新辅助治疗中可使疾病缓解，结果显示，接受联合治疗（n=23）的可评估患者的影像学ORR为26%，DCR为96%，中位手术时间为2.4个月。
2023年ESMO还报道了一项Notable-HCC的Ib期研究，采用SBRT联合替雷利珠单抗新辅助治疗可切除肝癌，入组的10例患者全部完成新辅助治疗并接受了手术切除，未发生手术延期，ORR为30%。
03
转化治疗
目前公认疗效最佳的转化方案为介入联合靶免治疗。2023年ESMO发布了一项天津医科大学肿瘤医院的前瞻II期临床试验（NCT05166772），使用HAIC+多纳非尼+信迪利单抗一线治疗不可切除肝癌，结果ORR为82.1%，转化率达64.3%，PFS为10.2个月。
另一项解放军总医院前瞻性I期临床研究（ChiCTR1900023914），使用信迪利单抗+仑伐替尼治疗不可切除肝癌，结果ORR为54%，DCR为77%，转化率达51%，后续接受手术治疗的患者RFS为25个月。
04
辅助治疗
目前肝癌术后辅助治疗（化疗、靶向、免疫）仍存在争议。2023发表在Lancet杂志的Imbrave 050作为首个大型III期肝癌术后辅助治疗研究，多中心纳入共668例根治性手术或消融术后高复发风险的肝癌患者，随机分配至T＋A组或单纯随访组，12个月无复发生存率分别为78%和65%（P＝0.012），仍需继续观察OS。
二、肝移植
供体器官短缺是全世界肝移植均面临的问题。决定哪些人适合肝移植、如何提高肝移植效率是问题的重中之重。终末期肝病模型（MELD）评分可用于肝移植前评估，但局限性逐渐增加，2021年已升级至3.0版。2023年发表的一项研究显示，MELD评分≥50分的候选者，肝移植后2年生存率超84%，2年生存率与评分35~39分者相当。这意味者，取消MELD评分上限可增加候选者生存获益。
其次，供肝的保存也是很大的难题，静态冷保存条件下，供肝保存时间不超过12个小时。机械灌注是通过利用氧气、支持材料，清除有毒物质，动态保存移植物，可有效降低早期移植物功能不全和非吻合口胆管病变的发生。但2023年两项针对非扩大标准供者供肝的随机对照试验，未能证明机械灌注优于静态冷保存，仍需继续观察。
三、介入治疗
TACE与HAIC作为传统技术，近期被用于联合系统治疗，增加系统治疗有效率（在后文中讲述）。除此以外，在2023年ASCO中，Kudo教授提出了转化介入的概念，研究纳入了日本7家机构共110例接受 “T+A”一线治疗的肝功能CP-A级、不可切除、不适合TACE治疗的中期HCC患者，结果显示其中35%达到根治性转化（临床CR），23%达到CR且无药状态。
2023年ASCO发布一项III期、前瞻性、随机对照临床试验（NCT03851913），纳入392例患者，采用术前新辅助FOLFOX- HAIC后手术，对比直接手术组，中位PFS时间分别为22.7个月 VS 10.2个月，改善了超米兰标准可切除的BCLC A/B期肝细胞癌患者的预后，证实了术前新辅助的益处，更新了介入术前新辅助治疗的理念。
海南医学院发表研究，认为相比TACE，HAIC对中晚期肝细胞癌患者的肝损程度更低，安全性、近期和远期PFS率更高（2年PFS率57.1% vs 31.1%，P<0.05）。
中山大学肿瘤防治中心指出，FOLFOX-HAIC可作为精细化TACE前的“转化治疗”，针对超过up-to-seven的大肝癌，HAIC可能是首选治疗，而肿瘤缩小后进行TACE可起到更好的效果。
四、系统治疗
LEAP-002研究是一项国际多中心的大型Ⅲ期研究，采用随机、双盲的研究设计。共纳入794例全球患者，全球结果显示未达到主要研究终点（帕博利珠单抗的加入，与单纯使用仑伐替尼相比，未能改善OS）。但在其亚洲分组中（占40.2%，HBV阳性比例达79%），帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组和仑伐替尼单药组的中位OS均得到进一步延长，分别达到26.3个月和22.4个月，HR为0.73（全球人群HR为0.84），PFS分别为8.3个月和6.5个月。
HIMALAYA研究是一项全球多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，采用度伐利尤单抗+替西木单抗治疗初诊不可切除的HCC患者，ORR为20.1%，mOS为16.4个月。2023年ESMO公布了HIMALAYA研究4年OS数据，显示STRIDE方案组4年OS率较索拉非尼组提高了67%（25.2% vs 15.1%）。该方案已于2022年10月被美国FDA批准用于晚期肝癌的一线治疗，成为首个获批肝癌一线治疗的双免疫治疗方案。
2023年发表的一项采用卡度尼利单抗（国产双抗）+仑伐替尼一线治疗晚期肝癌II期单臂临床试验（COMPASSION-08），纳入59例患者，按剂量分为队列A和B，其安全性尚可接受，中位PFS时间分别为8.6个月和9.8个月，队列A的OS时间为27.1个月。
另一项发表在Lancet上的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗不可切除的肝癌的III期临床试验（CARES-310研究），纳入543例BCLC分期B/C期患者，结果显示，双艾组合PFS时间达5.6个月，OS时间达22.1个月。
2023年ASCO公布了MORPHEUS-Liver研究的部分结果，该Ib/III期研究联合替瑞利尤单抗（人源性抗TIGIT单抗）+T+A方案治疗不可切除肝癌，可获得更高的ORR和更长的PFS，提示了免疫增敏剂可能成为新的方向。
海军军医大学进行的一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心临床试验，提出了系统化疗（FOLFOX4联合全反式维甲酸）治疗HCC伴肝外转移的治疗策略，结果发现，FOLFOX4-ATRA组中位OS为16.2个月，ORR为24.5%，DCR为50.9%。
五、多学科联合治疗
（消融/放疗/介入联合系统治疗）
大陆学者针对不可手术切除的中晚期肝癌，开创了局部治疗+系统治疗的治疗模式，进行了大量的临床治疗研究和探索。
01
TACE联合系统治疗
2023年ESMO发布了一项纳入116例患者的治疗伴PVTT的HCC的前瞻性研究，采用TACE+仑伐替尼+信迪利单抗，PFS和OS均高于TACE+仑伐替尼组。
另一项收集了中国6个中心的多中心回顾性研究，采用TACE+多纳非尼+PD-1抑制剂一线治疗uHCC患者，研究结果发现，相比于TACE+多纳非尼，TACE+多纳非尼+PD-1抑制剂显著改善了PFS、OS和ORR。
一项纳入197名患者的中国多中心、前瞻性、观察性、临床研究发现，TACE联合仑伐替尼一线治疗晚期HCC，结果提示ORR为48.3%，DCR为86.2%，中位PFS为10.2个月。
EMERALD-1研究（NCT 03778957）是一项纳入616例患者的多中心、随机双盲对照III期研究，采用TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗治疗中晚期不可切除肝癌，结果显示，与TACE相比，联合方案延长了PFS时间。
02
HAIC联合系统治疗
2023年ESMO公布的DurHope研究是一项单臂II期临床试验，纳入患有Vp3/4的伴PVTT的HCC患者，一线采用HAIC+度伐利尤单抗治疗，结果显示ORR为47.4%，PFS为5.5个月。
03
放疗联合系统治疗
除了上述的Notable-HCC研究采用SBRT联合替雷利珠单抗提高了新辅助治疗效率，另一项东方肝胆医院发表的多中心前瞻性研究，也表明调强放疗联合T+A方案为合并PVTT的HCC患者带来更高的缓解率。2023年ASCO公布的III期NRG/RTOG1112研究证实SBRT序贯索拉非尼对比单用索拉非尼可改善肝细胞癌患者的OS（15.8m VS 12.3m）、PFS和生活质量。
04
消融联合系统治疗
2023年在ESMO公布的中山大学肿瘤防治中心的一项前瞻性Ⅱ期临床试验（NCT04652440），采用热消融+替雷利珠单抗联合治疗BCLC A、B期肝癌患者，已显示了其安全性，相关疗效评估结果将在未来公布。
六、其他研究
2023年，EClinicalMedicine发表了一项回顾性研究，证明了每日服用阿司匹林与降低NAFLD患者肝细胞癌风险相关。
JAMA刊登的一项纳入近10万人的最新研究表明，相较于从不喝或每月少于3杯的女性，每天喝1杯或更多含糖饮料的女性，患肝癌的风险增加85%，慢性肝病的死亡风险增加68%。
Science子刊的一篇文章，揭示了D-乳酸促进M1极化并重塑肝癌免疫抑制微环境，逆转免疫抑制性TME，显著增强原位HCC小鼠模型的抗肿瘤疗效，为HCC免疫治疗的“DL和抗CD47抗体”组合策略提供概念证明。
北京大学研究团队Cell子刊上发文，发现了CRTC3通过改变肿瘤细胞脂质模式和控制肝癌中PUFAs的丰度来调节铁死亡，为肝细胞癌治疗和克服耐药提供了一种可行的方法。
复旦大学团队在Nature 子刊发布了一项研究，揭示蛋白赖氨酸乳酸化修饰促进肝癌增殖和转移的重要机制，表明Kla在调节细胞代谢中起着重要作用，是连接乳酸、肿瘤代谢和患者预后的重要枢纽，并可能有助于HCC的进展。
复旦大学团队在Cell Discovery刊文，发现了一种与免疫抑制性微环境相关的癌相关成纤维细胞亚群，介导了肝细胞癌免疫逃逸；通过抑制CD36/MIF能提高PD-1抑制剂的抗肿瘤效果。
作者：浙江大学医学院附属第二医院 唐瑞
来源：肝癌在线