汉武帝刚即位的时候，有一次和匈奴打仗，抓了不少俘虏，从俘虏交代的情况中，汉武帝得知在敦煌和祁连附近有一个游牧民族，名叫大月氏。匈奴和大月氏曾因为争夺另一个国家的领土发生过冲突，几次交战都以大月氏的失败而结束，匈奴首领老上单于杀死了大月氏的国王，还把国王的头做成酒杯喝酒。大月氏经过几次战争后，国力衰退，人口迅速减少，只好往西边走，躲避匈奴的追杀，一方面又想把匈奴打败。汉武帝了解这些情况后，认为汉朝可以和大月氏联合起来对付匈奴，于是汉武帝在全国广招人才，希望有人能代汉朝出使西域。
当时这事没人敢啊，都传匈奴杀人不眨眼，要是被抓住肯定就活不了了，正在汉武帝着急的时候，这时，有一个人自告奋勇愿意出使西域，他就是张骞。汉武帝很欣赏他的勇气，命令他带领一百二十人出使西域。有一个归顺汉朝的胡人，名叫堂邑父，因为他了解一些西域国家的语言，熟悉路线，汉武帝任命他为向导,和张骞一起出行。
公元前 139年，张骞一行一百多人从陇西，也就是今天的甘肃临洮出发，朝西边前进了，先是来到河西走廊。自从大月氏从这儿迁走后，这一地区便成为匈奴人的领地。张骞担心遇见匈奴人，满心期望着快点走出河西走廊，没料到还是被匈奴的骑兵发现了，一行人被俘虏到匈奴王庭，在今天的呼和浩特附近，见到了军臣单于。
军臣单于当然不会让张骞去大月氏，他知道汉朝想联合大月氏一起讨伐匈奴，现在抓住了汉朝的使者，军臣单于决定把他们软禁起来。大月氏王说的也很在理，你要去找大月氏可以，你来我这里做什么?说的张骞哑口无言。
大月氏王也不想杀了张骞，因为通过张骞可以得到很多大汉的情况，况且这个民族很包容，性格耿直，看不惯的人杀人不眨眼，看得惯的能为自己所用的不管之前什么情况都能接受，飞将军李广的孙子李陵带5000步兵攻打匈奴，与八万匈奴作战，最后因寡不敌众全军覆没，投降了匈奴。匈奴人一向敬爱勇士，鞮侯单于非常喜欢李陵，还将亲生女儿嫁给了他，封李陵为右校王,给他封地，后来汉武帝派公孙敖深入匈奴营救李陵，但因“李陵教匈奴练兵”的谣言，导致汉武帝大怒，将李陵在汉朝的家人全部杀了。
回到张骞的话题上来，为了让张骞打消出使西域的念头，一心一意留在匈奴，军臣单于想出很多办法来挽留张骞，甚至找了一个匈奴女子给张骞做妻子，还生了孩子。张骞表面上顺从匈奴，其实心里一直没忘记汉武帝交给自己的任务，他一定要到达大月氏。
张骞在匈奴部落里偷偷吩咐其他使者接受匈奴的各种安排，好好活着，暗地里寻找机会逃跑。有人会说了，这些人中没有想真正投降匈奴的，把张骞告发了吗?看来没有，有的话历史就改写了，看得出来古人还是很有气节的。有人说刚才说的张陵呢?在匈奴，李陵本想效仿古代曹沫挟持齐桓公的故事，准备挟持匈奴单于。但是汉武帝诛灭了他的家人，使得李陵最终心灰意冷，安心留在了匈奴。汉昭帝年间，他昔日的同僚霍光，派出使者会见李陵，想让他重归汉朝。但是李陵却认为此事已经无法挽回，而且在匈奴也已娶妻生子，因此拒绝了霍光的提议。
到公元前129年，张骞在匈奴社会里足足生活了十年。匈奴人看到张骞等人没有任何反抗的举动，心里渐渐对他们放松了警惕，单于也认为张骞已经断绝了去大月氏的念头，愿意安安分分地生活在荒漠中。有一天，张骞等到了匈奴人戒备松懈的机会，他毫不犹豫地带领使者们逃出了匈奴王庭。凭着十年间和匈奴的相处，汉朝使者多多少少都学会了匈奴人的语言，加上他们一直穿着匈奴人的衣服，一路上竟也没被别人发觉。而且张骞预先熟悉了西域的路线，这一次他们没费多少时间就逃出了匈奴的领地。也有史书说张骞的妻子帮助他们逃出了领地，而且拒绝再嫁，因为要增加人口，匈奴女人没了丈夫要嫁给小叔子的或者其他的部族，张骞的妻子受到了匈奴的毒打，张骞的妻子为什么会死心塌地的帮助他，有人就说张骞接受了现代的文明，死心塌地的只要他妻子一人，从不打他和折磨他，而且非常懂礼节,所以非常的仰慕他;还有人说是被张骞一心效忠大汉所感动了，所以要帮助他逃跑。
逃出来后，张骞才得知西域诸国之间发生了冲突，大月氏被乌孙和匈奴骚扰，迁移到更西边的地方，在原来的大夏国定居下来。现在的大月氏距离更加遥远，张骞等人的粮食和饮水坚持不了那么长的时间，于是张骞决定先去西南边的大宛，请求大宛国王的帮助。
一行人从塔里木河向西前进，经过库车、疏勒，翻过葱岭，终于在十几天后来到了大宛，现在属于乌兹别克斯坦。一路上，很多使者因为沙漠和荒原的恶劣环境而献出了生命，多亏堂邑父会打猎，总算没让全部人丢掉性命。
大宛国王得知张骞等人的经历后，表示愿意把他们送到大月氏。张骞很高兴，承诺回到汉朝后一定禀告汉武帝，回赠礼物和珠宝。大宛国王早就听说汉朝是个繁荣富强的国家，巴不得和汉朝交好，只是匈奴阻挡在中间，无法联系汉朝，张骞的话无疑给大宛国王吃了一颗定心丸。不多久，大宛国就派了几名随从和翻译，配上了汗血宝马，带着张骞来到康居，康居王接着派人把他们送到大月氏。
当张骞把汉武帝的想法和大月氏的人们说了之后，竟然遭到了大月氏女王的拒绝。原来大月氏定居的这个地方水草丰美，物产丰富，离乌孙和匈奴都很远，安稳的生活让大月氏人忘记了战争带来的痛苦，他们不想再打仗了。张骞不死心，他干脆留在大月氏，试图说服大月氏国王，眨眼间，一年过去了，大月氏王始终没有同意和汉朝联盟，张骞只好带着遗憾启程回朝。
公元前 128年，张骞从大月氏离开，踏上回汉朝的路，张骞也不是没有收获，早就听说大月氏炼铁有一套，大月氏把炼铁的秘方告诉了张骞。还带回了胡麻、胡桃、胡椒、葡萄、苜蓿、石榴、胡萝卜和地毯等物品。
为了防止再次被匈奴人抓住，张骞决定从塔里木盆地的南部穿过去，然后经过莎车、于阗就是今天的和田、鄯善就是今天的若羌，来到羌人的领地，原以为这次一定能顺利回去，谁料到羌人的领地也被匈奴占领了，在青海湖南岸，匈奴骑兵抓住了张骞和几名使者，一关又是一年。
公元前126年，匈奴内部发生斗争，军臣单于去世了，他的弟弟左谷蠡王伊稚斜和太子打了起来，张骞趁机带着堂邑父和妻儿逃了出来，这一次，他们终于回到了汉朝。
张骞出使西域前后经历了十三年，出去时带着一百多人，回来时只剩下张骞和堂邑父，另外还带着匈奴的老婆和他们的孩子回来了，不幸的是一年后他的妻子就去世了。去找大月氏途中遇到了无数恶劣的环境，还被匈奴囚禁，其中的痛苦没人会懂。
张骞没有完成汉武帝交给的任务，但他的行为给西域和汉朝带来了巨大的影响。自古以来，西域就居住着众多少数民族，由于路途遥远，一直没能和中原建立联系，张骞第一次出使西域，把汉朝的情况传播开来，使西域各国逐渐开始来往于中原。张骞回朝后详细对汉武帝说明了西域各国的位置、特产、城市和路线，这对后来开发“丝绸之路”奠定了基础，也是第一份详细讲解西域地理风貌的资料。
汉武帝见张骞带来的有关西域的情况，就封张骞为太中大夫，封堂邑父为奉使君，还赐给他们很多财物。
后来张骞随大将军卫青攻打匈奴，立下战功，被封为博望侯;接着又和李广一起讨伐匈奴，却因为延误军期被贬为庶人。但是张骞很聪明，你看当年大将王恢在大同带着三万人准备打匈奴的辎重，匈奴就是从大同西面过来的，王恢一看我就三万人啊，没敢打，因为贻误战机，汉武帝逼他自杀，其实他也可以花钱赎命，汉代法律有规定，死罪可以花五十万钱赎罪，也可以换成“腐刑”,腐刑就是宫刑啊，男女都有，司马迁不就是腐刑吗?但是王恢他没有，不舍得花钱，求情都求到了太后那里，汉武帝说几十万大军，无功而返，怎么也得打一下啊，不杀不足以平民愤，最终他选择了自杀;其实不是必杀不可，主要是主战派是王恢，结果他不出战，显得汉武帝决策失误，不会用人，不杀他不解心头恨啊。又是历史上一个经典教训，“钱聚人散，钱散人聚，”刘邦舍得花钱，被包围在白登山，谋士陈平就说可以财宝送出去，说不定还可以救命，刘邦恍然惊叹，还有这样的好事?结果获救了，你看刘邦人活了，王恢不舍得花钱，人没了;张骞，号称亚洲第一导航，与迷路大仙李广，也迷路了，张骞也聪明，拿钱抵罪，钱乃身外之物，留得青山在不愁没柴烧，以后赚钱的机会多了，只要人还在，这不?.......
公元前119年，汉武帝为了联合乌孙打击匈奴，重新封张骞为中郎将，找到新职位了，率领300人出使乌孙，并带去大量牲畜和生活用品。到达乌孙后，张骞分别让随从前往大月氏、大宛、康居、大夏国等国家，传达汉武帝希望交好的意愿，各国纷纷派使者跟随张骞来到长安。
公元前114年，张骞去世，西域各国听到这个消息后，都表示惋惜。
因为西域人民对张骞很是尊重，后来的汉朝使者借用博望侯的名号和西域各国来往。张骞出使西域，不仅开拓了中原通往西域的道路，把西域的特产引进中原，丰富了中原人民的生活,还影响了世界历史的发展。