撰写Han 审核 | 排版Joan
2023年8月9日，美国FDA批准普拉替尼上市，用于治疗转染原癌基因(RET)融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。
早在2020年9月4日，美国FDA依据ARROW试验的疗效和安全性数据，加速批准了普拉替尼用于NSCLC患者的适应证。本次常规批准时，研究数据有所更新。
本次适应证的批准是基于237例局部进展或转移性RET融合阳性NSCLC患者的确切疗效。
试验结果
在130名既往接受过含铂化疗的患者中，ORR为63%，中位DOR为38.8个月。其中，在107名未经治疗的NSCLC患者中，采用普拉替尼治疗的结果显示为ORR为78% (95% CI: 68, 85) ，中位DOR为13.4个月 (95% CI: 9.4, 23.1)。
安全性方面显示良好，常见的不良反应（≥25%）为肌肉骨骼疼痛、便秘、高血压、腹泻、疲劳、水肿、发热和咳嗽。
01
RET基因融合阳性
转染原癌基因（RET）是一种癌症驱动基因，其主要的致癌方式是基因融合和突变。因此，RET融合突变也是一种新的致癌基因变异类型，在多种肿瘤（包括肺癌在内）中被发现。
在NSCLC中，已经发现了至少12个融合RET伴侣基因，KIF5B-RET融合是最多见的，此外还有CCDC6-RET、NCOA4-RET等。由于RET融合突变类型发生率较低，且检测技术相对复杂，一直以来都没受到研究者、医生和患者们的足够重视。
02
RET基因融合阳性的NSCLC治疗
2012年，科研人员首次在肺腺癌组织中发现RET融合，确认者是一种新型的癌基因异常改变，这将使RET融合作为一个新的抗癌研究靶点。
NSCLC患者中RET基因融合其实并不多见，发生几率仅为1%~2%，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。
在没有靶向药物之前，对于RET基因融合的NSCLC患者多采用化疗治疗，以含培美曲塞的化疗方案疗效最优，但总体来说，传统的化疗治疗效果比较有限。
多激酶抑制剂（MKIs）对RET靶点也有一定的抑制作用，因此某些MKI药物，如卡博替尼、凡德他尼等也有在RET基因融合的NSCLC患者中做研究与应用。但MKI类药物抗RET的活性较弱，具有药代动力学特点不佳，易耐药等特点，所以对RET基因融合的NSCLC患者治疗效果也不够理想，且MKI药物的药毒性也限制了长期使用该类药物的可能性。
以往的药物或治疗方法对RET基因融合阳性的患者治疗效果均不理想，因此，急需开发一种针对RET基因高度选择性的靶向药物，选择性RET抑制剂正好在这样的需求下应运而生。
普拉替尼是一种新型的受体酪氨酸激酶RET抑制剂，对野生型RET、致癌性RET融合（包括最常见的KIF5B-RET）以及突变（RET V804L、RET V804M 和 RET M918T）均有很高的效力与可选性。
普拉替尼可以选择性抑制RET激酶活性，同时还可通过剂量依赖性，抑制RET及其下游分子磷酸化，从而有效抑制表达RET的细胞增殖，抑制癌症的发生发展。
肺癌是全球患病率较高的癌症之一，虽然RET基因融合的NSCLC患者较少，但由于肺癌患病人数的基数较大，因此每年有RET基因融合的患者也并不在少数。2015年，中国国家癌症中心的数据显示：大陆有78.7万新发肺癌患者，RET基因融合的患者比例为1.4%，估计大陆每年新发RET基因融合的NSCLC患者约为1.1万人。
RET基因等新靶点的发现、新基因检测技术的进步及新型靶向药物的出现，不仅为RET融合阳性的晚期NSCLC患者带来显著的生存改善机会，也为患者带来了全新的希望，相较之前的药物与治疗方案，具有革命性的突破。
参考资料：
[1] https://www.fda.gov/drugs/
[2] 郑荣寿, 孙可欣, 张思维, 等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(1):19-28.
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