金秋十月，硕果累累，在众多医药知识产权界专家、IPR、律师朋友的关心与支持下，第八届知产前沿医药论坛于2023年10月20日在上海龙之梦大酒店圆满闭幕。本次大会吸引了线上与线下、海内外近800位生物医药IP人士参加，现场交流互动热烈。
在10月18日的会前研讨会上，中国贸促会专利商标事务所化学生物组组长崔锡强为本次大会带来“ADC药物Payload的专利特性及布局策略”。知产前沿现将崔老师的现场主题发言内容整理成文，供知识产权业内人士参考学习。
目次
一、引言
二、ADC药物Payload的分类
三、案例介绍
四、启示小结：ADC药物的专利布局策略
一、引言
ADC就是抗体药物偶联物，抗体负责识别靶细胞抗原，payload（有效荷载）作为杀死癌细胞的“核弹头”，linker是抗体和payload的链接并控制毒素药物在癌细胞内的释放。ADC药物是近年来发展最快的抗肿瘤药物类别之一。
截止到2023.6，全球获批上市ADC药物有15个。其中，标色的是在国内获批上市的ADC药物共有7个。
二、ADC药物Payload的分类
（一）ADC药物Payload的分类
ADC这一概念最初提出来时是治疗癌症的，所以payload大多都是细胞毒素分子，但ADC有靶向作用，所以随着技术的进步也出现了非细胞毒素的payload。
（二）ADC药物研发所面临的主要技术挑战
从技术方面考虑，ADC药物研发所面临的技术挑战主要有：
1、ADC的设计；
2、单抗的生产和优化；
3、接头的选择和连接；
4、效应分子的选择；
5、ADC药物的生产和纯化。
（三）ADC药物研发所面临的主要专利挑战
ADC药物特殊的结构使得研发必须至少关注三个组成部分的相关专利决定了该领域的药物研发面临着更为复杂的专利问题。
在专利层面，要开发具有自己独立知识产权的ADC技术来避开专利限制，可以从以下几个角度考虑：
（1）单抗角度；
（2）接头角度；
（3）效应分子角度；
（4）偶联技术角度。
可以根据自己的技术来获取独立的知识产权。
（四）ADC药物Payload的专利策略概述
payload分子（广义包括毒素部分或者毒素和连接子的组合部分，即所谓“平台”）的开发是ADC构建壁垒的关键点。一般有以下几类策略：
1、新毒素设计开发：2021年获得FDA批准的Zynlonta中的载药SG3199/SCX是2013年申请的化合物。
2、已有毒素改构降毒增效：
（1）隐粘菌素：通过将苯转化为苄胺，降低毒性。
（2）SHR-A1811：在Enhertu的基础上，在毒素与连接子临近处引入了一个手性环丙基，避免了毒素提前释放相关的毒副作用。
3、毒素分子（包括连接子和毒素的组合部分，即所谓“平台”）的开发是ADC构建壁垒的关键点。可借力已有毒素，获FDA批准的ADC药物中，不乏DXd、DM1、SN38这样的早期化合物。卫材（Eisai）和百时美施贵宝（BMS）的靶向FRα ADC新药MORAb-202，其以甲磺酸艾日布林作为载药。
三、案例介绍
案例1：Gemtuzumab Ozogamicin(Mylotarg®: Pfizer/Wyeth)
这款药于2000年获批，这是第一个用于治疗急性髓性白血病(AML)的ADC。Payload为卡奇霉素，通过结合DNA小沟并引起DNA双链断裂。通过含有腙键的可断裂连接子偶联到gemtuzumab单克隆抗体(突变的抗CD33 IgG4抗体)。以下是关于ADC药物的重要的专利申请。
关键的专利提交时间点：
1987年，三份专利（US 4970198/US 5024948/US 5037651），关于抗体工程改造、实验室生产以及化学修饰以增强卡奇霉素细胞杀伤活性，对payload的较大改进。
1989年，两份专利（US 5053394/US 5079233），关于通过化学修饰引入可以抗体偶联的巯基Linker并制备抗体偶联物，N-乙酰化以提高细胞杀伤效力。
1993年，US 5606040将含有酰肼、巯基的不同Linker引入到卡奇霉素类似物中。
1994年，US5773001，涉及与抗体偶联的各种含腙Linker，其中一种包括4-(4'-乙酰基苯氧基)丁酸部分，后整体被命名为奥佐米星(ozogamicin)。
1995年、1996年，US 5712374和US 5714586，涉及ozogamicin与靶向CD33的抗体的缀合，这涵盖了最终获批药物的专利。
2000年FDA批准用于治疗CD33阳性急性髓细胞白血病。
2010年6月，企业出于对该产品安全性与有效性的担忧，自愿将Mylotarg撤市；2017年，因为医用效果良好，又提交复市申请，于同年9月获批。
2017年，US 8273862/8546549/9802890/10343989，继续申请payload卡奇霉素衍生物新合成方法。
上述是设计Payload本身、payload改构增效、payload的连接子、整个ADC的时间横跨好几十年的整体专利布局情况。
案例2：Inotuzumab Ozogamicin(Besponsa®: Pfizer/Wyeth)
2017年，被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），Payload也为卡奇霉素。通过含有腙键的可断裂连接子偶联到inotuzumab(一种突变的CD22靶向抗体)。
本案例最关键的是，2003年提交了US 8153768，涉及第一个针对CD22 抗原的与卡奇霉素相关的ADC。2012年和2014年，US 8835611和US 9351986，更多抗CD22的ADC。本案例的策略就是属于上面提到的“可借力已有毒素”的“老药新用”。
案例3：Trastuzumab Deruxtecan(Enhertu®:Daiichi Sankyo/AstraZeneca)
2019年12月，该药物在美国被FDA加速批准，用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。Payload为Exatecan/DX-8951f(天然细胞毒素喜树碱的合成衍生物)，与拓扑异构酶1-DNA复合物结合。通过自降解的氨基甲氧基亚甲基羰基(-NH-CH2-O-CH2-CO-)间隔子，连接Exatecan和GGFG，然后偶联到抗HER2抗体(Trastuzumab)。
关键的专利提交时间点：
1995年，申请了US 5658920，细胞毒素Exatecan由第一制药公司设计合成。
1997年，US 5770605和US 5834476专利，涉及Exatecan类似物。
1997年US 6436912专利、1994年US 5688931专利，涉及甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)以及许多短肽linker。
2013年，US 10195288专利，涉及抗CD30和抗CD33 ADC与各种payload，包括(-NH-CH2-O-CH2-CO-)间隔物连接到Exatecan，现在称为deruxtecan。
2016年，US 10155821专利，涉及一种抗HER2抗体曲妥珠单抗(Trastuzumab)与deruxtecan偶联的ADC。
2016-2019年，多项专利包括WO2017002776、WO2018066626、WO2019039483、WO2019044947、WO2019230645、WO2020022363、WO2020027100、WO2020122034，关于Trastuzumab deruxtecan的延申扩展，例如制备方法、治疗方法、药物组合物、新适应症、联合用药。
2019年，第一三共和阿斯利康达成合作，共同开发Trastuzumab Deruxtecan。
案例4：loncastuximab tesirine(Zynlonta®,Lonca:ADC Therapeutics)
2021年，该药在美国获批用于治疗大B细胞淋巴瘤。Payload为对于天然吡咯并苯二氮卓(PBD，蒽霉素)细胞毒素的合成二聚体，与DNA小沟中的鸟嘌呤共价结合。连接子为酶可切割的缬氨酸-丙氨酸，连接人源化抗人CD19单克隆抗体。
1964年，布局了US 3361742，涉及安曲霉素（anthramycin）。
1999年，申请US 7049311、US 7067511和US 7265105，涉及二聚体吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)，即将两个PBD与烷基二氧系链连接可增强其效力。
2012年，申请US 9102704，一种具有各种linker的新型二聚体PBD，包括VA-PABC。
2013年，申请专利US 9889207，涉及一种新的二聚体PBD细胞毒素SG3199/SCX，还公开了将SG3199与MP-PEG8-VA-PABC缀合以产生linker-payload——tesirine/SG3249。
2013年，US 9931414，涉及一种ADC ——tesirine与抗CD19抗体偶联。
2014年，US10188746，涉及二聚PBD类似物新偶联位点。
2018年，US10780181，涉及具有新PBD类似物的新型抗CD19 ADC。
四、启示小结：ADC药物的专利布局策略
（一）ADC药物创新度决定专利策略
建议根据ADC的三个组成部分按时间批次分步完成，选择以自身创新性最强的毒素（或者连接子/抗体）为核心，逐步拓展产品的专利布局。具体来说：
（1）拥有至少一个创造性比较高的结构作为平台技术；
（2）以此作为基础专利，进行后续不同靶点ADC产品的拓展；
（3）相对理想的专利策略，结合优先权制度，延长平台技术、具体产品的专利保护期。
将ADC三个部分一次性申请和公开。产品的三个部分创新的程度都比较低，有的可能都是直接沿用老的抗体或毒素连接子，这种情况下各部分单独专利布局的风险较高。
（二）综合运用各种专利策略
考虑ADC药物特有的特征，可以先进行模块化布局，再进行整体整合。可以运用一般专利里的优先权制度变相保护期延长，运用PCT规则以免过早公开或者过早进入实质审查阶段，运用Bolar例外可以在中国豁免药企在研发阶段的侵权责任、节省时间。
作者：崔锡强
编辑：Sharon