作者：黄孟修,汪京,吕少诚,姜涛,潘飞,贺强,郎韧
文章来源：中华肝胆外科杂志, 2021, 27(12)
摘要
脾功能亢进(脾亢)是常见的脾脏疾病，通常指各种原因导致的脾脏体积增大和(或)血细胞减少的临床综合征。脾亢最常继发于肝硬化门静脉高压症。肝移植术能有效缓解肝硬化患者合并的脾亢，但也存在部分患者经肝移植后脾亢持续存在或缓解后复发。术后顽固性脾亢的其他治疗方式包括脾切除术、部分脾动脉栓塞等。本文就肝硬化合并脾亢行肝移植后脾亢转归的研究进展进行综述。
脾功能亢进(脾亢)是最常见的脾脏疾病，通常是指各种原因导致的脾脏体积增大和血细胞减少的临床综合征，其确定诊断依据还包括：(1)血细胞减少时，相对应的前体细胞在骨髓增生活跃或正常；(2)脾切除术后血细胞减少的症状缓解或恢复正常[1]。脾亢按照病因可分为原发性脾亢、继发性脾亢以及隐匿性脾亢，其中肝硬化门静脉高压症导致的脾亢是最为常见的继发性脾亢。肝硬化门静脉高压症是脾亢的主要驱动因素，脾脏血流回流受阻，脾脏被动充血肿大，阻留在脾脏内的血细胞被活跃的巨噬细胞吞噬，导致外周血细胞减少[2]。脾亢引起的血细胞减少尤其是血小板减少，不同程度地影响了围手术期管理，对重度血小板减少症(血小板计数<50 000/mm3)患者进行侵入性检查或治疗时，将会显著提高其出血风险[3]。肝移植术后顽固性脾亢可能引起血小板减少、顽固性腹水和消化道出血，因此，应该重视术前对脾亢的诊疗[4]。肝移植是治疗肝硬化门静脉高压症继发性脾亢的最理想手段，多数患者的脾亢能够得到明显缓解，但部分患者术后会出现顽固性脾亢或脾亢复发，目前对后两者的发病机制认识尚不充分，肝移植术中或术后行脾切除术、部分脾动脉栓塞等治疗也存有争议。本文现对肝硬化肝移植术后脾亢的研究进展进行综述。
一、脾亢的现状
肝硬化是由一种或多种因素或原发疾病引起的肝脏损伤，在大陆最常见的原因是病毒性肝炎，尤其是乙型病毒性肝炎(乙肝)。终末期肝硬化患者由于门静脉高压，通常合并继发性脾亢，其发生率为15%~70%[5]。肝硬化门静脉回流障碍是导致脾亢的始动因素，脾源性免疫细胞和细胞因子通过门静脉血流进入肝脏，引起肝损伤、肝纤维化并抑制肝再生，硬化的肝脏通过释放趋化因子等途径进入体循环，引起脾细胞的激活和迁移，进一步加重了肝脏的损伤。肝-脾轴这一通路也许是未来非手术治疗肝硬化及脾亢的重要靶点[6]。
脾大的发病机制目前研究得较为详细，门静脉血流受阻导致脾脏被动充血，呈现淤血性肿大表现，但长期的淤血会使脾脏进一步增生[7]。血细胞减少的机制众说纷纭，但总体来讲主要包括以下三种。
(1)脾脏阻留学说：门静脉高压形成后，脾淤血肿大，体积可升高8~10倍[8]，脾血循环中血细胞数量显著提高，可升高至正常范围的5.5~20.0倍[9]，因此将更多的血细胞阻留在脾内，脾脏内的葡萄糖过度消耗，pH值降低，导致血细胞更容易被巨噬细胞破坏。另有研究显示，脾亢患者的巨噬细胞中，脂多糖-Toll样受体-核因子κB通路上调增加，microRNA615-3P表达增加，刺激巨噬细胞活化，血细胞被吞噬及破坏也随之增加[10]。
(2)体液抑制学说：据报道，脾亢患者体内与血细胞减少相关的体液因子至少有30种，一方面降低血细胞的生成，比如促红细胞生成素、促血小板生成素等合成减少，引起血细胞减少[11]；另一方面增加血细胞破坏，巨噬细胞聚落刺激因子、转化生长因子-β、干扰素-γ、白细胞介素-10等细胞因子通过促进单核细胞向巨噬细胞转化而加快血细胞减少[12]。
(3)自身免疫学说：脾脏是人体内最大的免疫器官，脾亢时可能会增加抗血细胞抗体。血小板相关免疫球蛋白(platelet-associated immunoglobulins，PAIgs)通过与血小板糖蛋白相结合，介导血小板被巨噬细胞吞噬破坏。Aref等[13]发现，脾脏是PAIgs的主要产生部位，丙肝肝硬化患者血小板计数与PAIgs间存在明显负相关，脾切除术后PAIgs显著下降，血小板计数恢复。
肝硬化患者免疫系统紊乱也会导致自身抗原耐受性丧失或引起血小板抗原性改变，据报道，约20%的患者能够检测出抗血小板糖蛋白IIb/IIIa抗体，约13%的患者存在抗血小板糖蛋白Ia/IIa抗体[14]。除此之外，抗血小板生成素受体抗体可能通过降低血小板生成素活性来减少血小板生成[15]。
总而言之，肝硬化引起的门静脉高压是脾亢最主要的发病机制，但不同类型的原发疾病可能会导致不同程度的血细胞减少症，同时也可能影响肝移植术后脾亢的转归，有待我们进一步研究。
二、肝移植术后脾亢的转归
1．脾亢缓解：
肝移植可使患者的肝功能从根本上获得改善，是治疗继发性脾亢的最理想方法，并且肝移植能使大多数肝硬化患者的继发性脾亢得到有效缓解[16]。研究发现，肝移植术后患者血小板数量显著增加，脾脏体积较前减小，并观察到脾/肝体积比与血小板的恢复有直接关系[17]。Egami等[18]对55例亲体肝脏移植的患儿进行随访，发现肝移植术后2年内，患儿脾体积持续减小，血小板计数回升。
有学者通过影像后处理技术测定肝移植术前及术后的脾体积及相应时间点的血小板，得出肝移植术后10个月内脾亢恢复率为(78.79±2.29)%，术后患者的血小板计数较术前显著上升，术后2周达到峰值，之后开始回落并在2个月后趋于稳定，脾体积在1个月内较前显著下降并趋于稳定[19]。这与其他学者研究得出的血小板、脾体积的变化趋势大致相同。较多的国内外研究表明，肝移植确实可以缓解肝硬化患者继发性脾亢，但是临床上小部分患者术后出现的顽固性脾亢和脾亢复发的发生机制尚不明确。
2．顽固性脾亢和脾亢复发：
尽管肝移植能够明显改善术前脾亢，但仍有部分患者术后出现顽固性脾亢或者脾亢复发。有学者观察了100例肝移植患者，发现其中57例患者在术后持续存在血小板减少症[20]。Coelho等[21]研究发现，肝移植术后1年，约16.9%的患者仍存在脾亢，4.2%的患者在1年内出现血小板减少症复发。有研究表明，约(17.5±2.31)%的患者出现脾亢复发[19]。
有学者认为，肝移植手术过程中，外周血小板不断被激活、消耗及移植术后血小板生成素的合成减少，将导致术后血小板急剧减少，并且随时间推移，血小板水平无法恢复至正常水平[20]。值得注意的是，肝移植术后免疫抑制剂的选择也影响了血小板的恢复，例如霉酚酸酯类就有一定的骨髓抑制作用，导致血小板计数降低，这有可能掩盖了脾亢已然恢复的情况，停药后血小板持续不回升，此时才考虑顽固性脾亢。
另外，术后脾亢的转归与移植肝功能是否良好相关。有研究将48例进行肝移植术的患儿分为移植肝有功能组和无功能组，两者相比，无功能组术后仍然存在脾亢[21]。肝移植术后短期内脾脏体积缩小，但由组织增生导致的脾大常常无法逆转，术后脾脏大小变化的幅度取决于组织增生占脾肿大的比例[22]。因此，亦有可能出现肝移植术后脾脏体积先下降、此后维持升高的现象。评估脾亢严重程度、转归状态需要参考多方面的因素以及合理的量化指标。
三、肝移植术后脾亢的治疗
1．脾切除术：
对于移植术后顽固性脾亢，脾切除术可予以纠正，血细胞数量也能逐渐恢复正常[23]。有文献指出，部分患者移植术后脾亢未缓解，并出现脾亢的一系列症状包括血小板减少、腹腔出血及顽固性腹腔积液，这些症状在行脾切除术后都能得到有效缓解[24]。脾切除术不仅能降低门静脉压力，缓解脾亢，还能够改善肝功能[25]，这与前述肝-脾轴通路中断，可减少脾源性细胞因子可能有关[26]。
有学者认为肝移植术后顽固性脾亢不仅会导致大量的动脉血入脾、增加门静脉压力、出现小肝综合征，且可能发生脾动脉盗血综合征，减少肝脏灌注[25]。一项对113例肝移植患者的研究发现，不行脾切除是肝移植术后小肝综合征发生的独立危险因素[27]。另一项对84例晚期肝硬化合并脾大脾亢接受肝移植的患者进行的回顾性分析发现，其中41例同期接受部分脾切除术的患者，其术后脾亢显著低于仅接受肝移植的患者，但手术时间和术中出血相对增加[28]。
尽管有学者认为，肝移植术后出现持续性血小板减少症时应行脾切除术，但是脾脏作为人体最大的免疫器官，切除后势必会影响机体的免疫功能，增加围手术期并发症的发生率及病死率，同时也有可能发生脾切除术后凶险性感染(OPSIs) [29]。据报道，OPSIs的发病率约4%，病死率达2%，主要是由荚膜细菌(如肺炎球菌)引起[30,31]。因此严格把握肝移植术后切脾适应证至关重要。
2．脾动脉结扎及部分脾动脉栓塞：
脾动脉结扎在短期内可以增加血细胞计数，但长期效果不佳，因为脾动脉结扎后的短时间内，脾脏侧枝循环将会逐渐建立和开放，以增加脾脏的血流量[32]。研究显示，脾动脉结扎无法促进肝移植术后血小板水平恢复[33]。因此，脾动脉结扎并不常用，也很少被报道用于治疗肝移植术后顽固性脾亢，但如果肝移植术中肝动脉吻合完毕后发现搏动较弱，可考虑脾动脉结扎以预防术后脾动脉窃血综合征发生[34]。
部分脾栓塞既能减小患者的创伤，又能保留部分脾脏，对患者的免疫功能可起到一定保护，因此也被称为"功能性脾切除术"[35,36]。部分脾动脉栓塞相对脾切除术创伤更小，但疗效也并非那么确切，其改善脾亢的效果与栓塞脾脏的面积相关，因此脾大脾亢的患者可能面临多次、反复地介入栓塞治疗，增加术后并发症的风险。部分脾动脉结扎术最常见的不良反应就是栓塞后综合征，通常包括腹痛、发热、消化道症状等，有文献报道，55%~100%的患者会出现栓塞后综合征[37]。
3．药物治疗：
针对脾亢产生的血细胞减少症，通常应用重组人粒细胞集落刺激因子，这是一种多肽链的细胞生长因子，可特异性调节粒系祖细胞的增殖与分化，并能增强成熟中性粒细胞的功能。研究发现，重组人粒细胞集落刺激因子有助于提高患者移植术后白细胞水平，尤其是促进嗜中性粒细胞的恢复，降低术后感染的风险，且其能够增强中性粒细胞吞噬及杀菌的功能，从而降低术后感染风险[38]。其他药物(如：利可君、重组人促血小板生成素)在临床上亦有应用，但并不能逆转脾亢。
四、小结
脾亢是肝硬化门静脉高压症的常见并发症，肝移植术能缓解大部分患者的脾亢，少数患者会出现顽固性脾亢或脾亢复发。通常在研究脾亢恢复情况时，学者们一般选取血液学指标(白细胞、血小板)和脾脏相关指标(脾厚度、脾体积等)作为衡量脾亢程度的工具，但是每个指标都不能完全代表脾亢的严重程度。脾体积大小与脾亢程度并不总是呈正相关，正常脾体积的患者也可能存在血细胞减少[39]。
目前国内外既没有脾亢共同的分级标准，也缺少对肝移植术后脾亢转归预测的数学模型。亟须一个合理、严格的脾功能分级标准和一个多中心、大样本构建的数学模型，一方面可以评估脾亢的严重程度和预后，另一方面对肝移植术后可能出现顽固性脾亢的患者，可提前给予预防性治疗。肝移植术后顽固性脾亢是否需要接受进一步治疗，不仅仅需要对脾亢程度进行评估，更需要在利弊之间衡量。这些有待我们进一步研究。
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