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抑郁症不同中医证型患者,脑源性神经营养及炎性因子水平有何差异

作者:老方医学杂谈

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抑郁症(Depression)的发病率逐年增加,相应的自杀率也升高,给患者、家庭以及社会也带来较重的负担,成为医学界最为关心、亟需解决的问题之一。
抑郁症不同中医证型患者,脑源性神经营养及炎性因子水平有何差异

然而,迄今为止抑郁症的发病机理以及生理、病理机制均不明确,缺乏统一的生物学指标,只能靠临床医生的经验诊断抑郁症,并通过一些量表验证以及量化。

因此,国内外专家坚持不懈的探索发病机制,希冀能发现诊断抑郁症的标志物,以便提高抑郁症的诊断率。伴随着基因组学、蛋白质组学、血清炎性因子等多方面研究的开展。

抑郁症不同中医证型患者,脑源性神经营养及炎性因子水平有何差异

目前,抑郁症较公认的生物标志物主要有脑源性神经营养因子(BDNF)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、白细胞介素2、6、18等(IL-2、6、1等)、氨基丁酸(GABA)等。

女性先天的生理特征、性格特点以及在家庭、社会中扮演的角色等决定了这一现象。从传统中医角度分析,多与肝的生理功能、肾的生理功能有关。与现代医学对比发现,二者实质上都是从女性自身的生理、性格特征、心理与社会环境等角度分析,认识是相对统一的。

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从传统中医入手有利于女性抑郁症的早期预防,而产妇作为女性中特殊群体,引起众多专家的重视。通过针灸推拿联合心理疗法预防产妇抑郁。

年龄在健康对照组和抑郁症没有差异,在肝气郁结型抑郁症和肾阳亏虚型抑郁症同样没有差异。由于本研究入选标准将年龄设置在18到50岁之间,因此本研究的抑郁组患者平均年龄30岁。

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该年龄段分布在2017年WHO报告中抑郁症高患病率年龄段内。可能与承受的家庭、工作、社会等多方面的负担加重有关。

MoCA、HAMA量表评分在对照组与抑郁组之间差异

蒙特利尔认知评估量表(MoCA)主要用于评价人的认知功能,该量表较简易智能状态检查量表(MMSE)信度好。本研究纳入的对照组与抑郁组志愿者在教育年限上没有差异。

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但是抑郁组与对照组相比,均分小于对照组(27.32±2.64VS28.77±1.92)。由于本研究所收患者均为首发,病程均较短,故其认知障碍可能轻微受损,但是部分抑郁症患者已经存在轻度认知障碍。

对抑郁症合并轻度认知障碍的系统评价.和荟萃分析中发现,20892名抑郁者中约有32%患者合并轻度认知障碍。

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汉密尔顿焦虑量表(HamiltonAnxietyScale,HAMA)是精神科常用量表,《CCMD-3中国精神疾病诊断标准》将其列为焦虑症的重要诊断工具,临床上主要用于焦虑症的诊断及程度划分的依据。

本研究发现,抑郁症组较健康对照组HAMA评分较高(19.71±6.61VS0.82±0.95),且抑郁症组患者几乎均合并焦虑障碍。

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研究发现抑郁患者容易合并躯体障碍者,给患者的社会功能带来巨大的损害,深入研究发现抑郁症程度越重,评分则越高。

本研究结果示抑郁症组患者多伴有社会功能缺陷,但是由于该研究选取抑郁症患者均为中度抑郁症,故未能探讨抑郁症程度与社会功能缺陷量表评分的相关性。

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进一步对社会功能缺陷量表评分在肾阳亏虚型抑郁组和肝气郁结型抑郁症分析发现,肾阳亏虚型抑郁组较肝气郁结型抑郁症的评分较高,二者间的差异具有可比性。

SDSS量表涉及主要内容为各种日常职能,如工作、父母职能等,以及兴趣爱好、使动性,如对外界兴趣、参加活动等。肾精为人体先天之本,关乎人的生殖、生长发育,且肾精育有人体的元阴和元阳。

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《内经》云:“天运当以日光明”,在论述阳气在人体的重要性时,将阳气比作天空中的太阳,阳虚则会导致人精神萎靡不振。故患者容易出现倦怠感,失去各种兴趣好爱,甚者无法履行该尽的基本职责。

脑源性神经营养因子(BDNF)与抑郁症及其中医证候的相关性

脑源性神经营养因子与抑郁症的相关性

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脑源性神经营养因子(BDNF)是神经营养蛋白家族的重要成员,主要存在于海马、杏仁核及额叶皮质区,可以透过与血脑屏障,其功能与神经元的存活、突触信号传递和突触巩固有关。

抑郁症的神经营养假说的框架由HeningerG首次提出,后逐渐完善,该假说指出脑内或者血液内脑源性神经营养因子含量减少或缺失导致大脑相应功能紊乱从而导致神郁症的发生。

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本实验结果数据显示,抑郁症首发患者的血清BDNF较健康对照组低,不仅符合神经营养谭说,与Tadi6A、DeveciA、研究结果同tl6_18]。Karege等不仅发现首发抑郁症患者血清BDNF水平较正常对照者低。

还发现BDNF浓度与抑郁症程度、病程呈负相关,经抗抑郁治疗后血清BDNF水平较治疗前升高。温友禄等人研究发现抑郁症轻度、中度、重度患者的血清BDNF有差异,重度抑郁症患者血清BDNF最低,同样证明了血清BDNF与抑郁症的程度存在负相关。

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因为轻度抑郁症患者血清BDNF变化不明显,而重度抑郁症患者多兼有其他慢性病或合并其他继发精神性疾病,故本课题只选择研究中度抑郁症患者作为研究目标,因纳入患者的HAMD分值较为接近,所以并未观察到抑郁症程度与血清BDNF水平的相关性。

抑郁症不同中医证型与脑源性营养因子的相关性

通过对比抑郁症肝气郁结型与肾阳亏虚型两组患者的血清BDNF水平发现,肾阳亏虚抑郁症较肝气郁结型更低(14.70±3.54VS18.25±1.51)。血清中BDNF的水平在肾阳亏虚型中更低,暗示其与肾阳亏虚的关系可能更紧密。

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《医宗必读》对肾的大小、位置、形态、及经络连属经行了详细论述,并指出肾与脊髓、髓海有密切关系,如“上脊髓,至脑中,连于髓海”。《内经精义》中也同样记载了肾与髓的关系,如“益肾生精,化为髓,而藏之于脑中”。

肾主骨生髓,在人体生命活动起主导作用。研究发现传统中医所指“脑髓”,其现代生物学基础之一便是脑元性神经营养因子。

此外在《灵枢·本神》中还记载了肾与精神情志活动有关,如“两精相搏谓之神等”,而祌主宰人的精神、思维、情感。间接的说明了中医肾与情志疾病包括抑郁症等有着密切的关系。

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而肾阳作为肾精在人体的功能表现,肾阳亏虚可以导致髓海亏虚,脑髓失充,进而导致BDNF含量降低;故肾阳亏虚型抑郁症血清BDNF减少与肾主藏精,滋养髓海以及精髓化血有关。

炎性因子与抑郁症及其中医证候的相关性

炎性因子与抑郁症的相关性

Maes等首先发现抑郁症可能伴有全身性免疫激活或炎性反应,并伴有吞噬(单核细胞,中性粒细胞)细胞,T细胞活化,B细胞增殖,在抑郁症“急性”阶段,外周血单核细胞产生的白细胞介素増加,此发现为“抑郁症的细胞假说”奠定了基础。

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经过众多研究者深入研究,最终完善了抑郁症的“细胞因子假说”。该假说认为抑郁症是一类神经心理免疫失衡性疾病,通过各种病理因素激活免疫功能,导致多种细胞因子分泌异常。

而细胞因子大致分为两类,一类为炎性细胞因子,如:IL-1,IL-6,IFN-y和TNF-a等;一类为和抗炎性细胞因子,如IL-4、IL-10,转化生长因子3(Transforminggrowthfactor-16·1)等。

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对两类细胞因子进一步研究发现,IL-1,IL-6,IFN-Y和TNF-a等细胞因子,其与抑郁症发病有关,部分因子可以作为抑郁症的生物标志物,且其水平在抑郁症患者中较健康者升高。

这与本实验结果(IL-6、TNF-a在抑郁组较健康对照组高)一致。而另一类是抗炎性因子,例如IL-10、IL-13、TGF-P,研究证明此类因子能拮抗炎性细胞因子的表达,具有在免疫反应或炎症中保护自身细胞的功能。

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研究发现此类细胞在抑郁症患者中表达水平降低,在服用抗抑郁药后,抑郁患者的血清IL-10水平升高。

抑郁症不同中医证型与TNF-a、IL-6的相关性

通过对比抑郁症肝气郁结型与肾阳亏虚型两组患者的血清TNF-a及IL-6水平发现,血清TNF-a及IL-6水平在肝气郁结型抑郁症患者中均较肾阳亏虚型抑郁症高。

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因此血清TNF-a及IL-6可作为中医辨证分型的客观依据,且更倾向于肝气郁结型抑郁症。

肝主疏泄,调节人体一身之气机。人体五脏六腑、气血精津液、卫阳营阴等功能均依赖气机的升降出入,如《读医随笔》中记载“凡脏腑十二经之气化,皆必藉肝胆之气化以鼓舞之,始能调畅而不病”。此外肝主疏泄,调节人的情感反应,而情志活动也最先伤肝。

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如《素问·阴阳应象大论》中记载疾病起因皆源于气的运动异常,七情伤肝,肝失疏泄引起气缓、结、乱等,最终导致情感异常。肝主疏泄功能失常有两种情况,一是肝疏泄不畅,即肝气郁结;

一则是肝疏泄太过,即肝阳上亢。而抑郁症患者往往是由肝疏泄不畅即肝气郁结引起,出现郁郁寡欢等症状,进而郁而化火,产生肝火上炎症状。

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从传统中医学来讲,人体在应对心理应激反应时,最先表现出的病理特征是气机运行失常,随之产生了一连串其他的病理反应,如气血津液异常、五脏六腑功能失衡,阴阳失调等。

因此,调节心理应激状态的首要大法是调畅气机,而此功能与肝疏泄功能息息相关。现代医家据此提出肝主疏泄主导人体心理应激(如精神类疾病)。而心理应激又可以激活免疫系统导致炎性细胞因子的产生。

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通过对志愿者实施精神压力,包括5分钟的Stroop任务和5分钟的镜像跟踪任务,45分钟后检测发现患者的IL-6升高。

通过对慢性应激抑郁模型大鼠经行电针治疗的实验,也发现应激抑郁症大鼠治疗前血清TNF-a及IL-6表达水平升高。以上均表明肝气郁结抑郁症患者血清TNF-a及IL-6水平的升高与肝主疏泄失常有关。

血清BDNF、TNF-a、IL-6与本课題所用量表的相关性

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在评价抑郁症患者时采用24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24),并使用汉密顿焦虑量表(HAMA)评价患者是否伴有焦虑,使用杨氏躁狂评定量表(YMRS)排除伴有躁狂者,采用蒙特利尔认知量表(MoCA)评估患者是否伴有认知障碍。

社会功能缺陷量表(SDSS)评价抑郁症患者是否伴有功能缺陷。通过多元线性回归分析发现血清BDNF、TNF-a、IL-6与HAMD-24、HAMA之间的相关性较为明显。

血清BDNF、TNF-a、IL-6与HAMD-24的相关性

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汉密尔顿抑郁量表(HamiltonDepressionScale,HAMD-24)是由Hamilton于1960年编制的。由于其可信度和效果较好,目前是精神科评价抑郁症主要的、常用的量表。

临床医生不仅用其辅助诊断抑郁症,还可以通过最终得分辨别抑郁症的轻、中、重程度。该量表经常通过有经验的两名测评人与被测者交流以及观察被测者,随后两名测评人员分别独立评分。

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经研究发现血清白细胞介素6(IL-6)含量对HAMD-24量表评分的影响没有统计学意义;脑源性神经营养因子(BDNF)及肿瘤坏死因子(TNF-a)含量对HAMD-24量表评分影响有意义。

其中BDNF含量与HAMD-24量表评分呈负相关,BDNF每增加lmg/ml,HAMD24评分降低1.01分。而TNF-a含量与HAMD-24量表评分呈正相关,TNF-a每增加lPg/ml,H_24评分增加0.88分,

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BDNF属于神经营养蛋白家族,主要存在于海马体中,可透过血脑屏障。BDNF在神经元的存活及神经递质的传递中发挥作用。通过对与BDNF的研究总结发现,血清BDNF含量与抑郁症的程度呈负相关。

夏天光通过对抑郁患者的血清BDNF含量与HAMD-24量表评分分析发现,BDNF含量与HAMD-24评分呈负相关。以上结果均与本研究结果一致。

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1975年通过对接种卡介苗的小鼠注射细菌脂多糖后,发现血清中产生了一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质,随后将其命名为肿瘤坏死因子,随后Shalaby等人将由巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-a。

研究发现抑郁症患者血清中TNF-a可能与抑郁症的免疫失调相关;DowlatiYW2]等人对抑郁患者的特异性炎性细胞因子进行Meta分析后发现:TNF-a在抑郁症患者中较正常人高,经抗炎治疗后,可以改善抑郁患者症状。

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本研究结果也显示TNF-a含量与-24量表评分呈正相关。

白细胞介素6(IL-6)属于白细胞介素的一种,由巨噬细胞、淋巴细胞、多种瘤细胞等产生,类属于前炎症性细胞因子。与兔疫介导和炎症反应有关。

汉密尔顿焦虑量表(HamiltonAnxietyScale,HAMA)是由Hamilton于1959年编制的,主要包括14个项目。由于其可信度和效度较好,目前精神科常用该量表诊断焦虑症。

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该量表不仅可以充当焦虑症的诊断工具,通过量表最终评分,还可以区分焦虑症的严重程度。根据HAMA评分,可将结果分为5种,(1)正常:0到5分;(2)轻度:6到12分;(3)中度:13到19分;(4)重度:20到29分;(5)极重度:30分以上。

本课题组纳入的抑郁症患者HAMA评分均在10分以上,均存在焦虑情绪。

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经研究发现血清白细胞介素6(IL-6)含量同样对HAMA量表评分的影响没有统计学意义;脑源性神经营养因子(BDNF)及肿瘤坏死因子(TNF-a)含量对HAMA量表评分影响有意义,其中BDNF含量与HAMA量表评分呈负相关

BDNF每增加lrag/ml,HAMA评分降低0.73分。而TNF-a含量与HAMA量表评分呈正相关,TNF-a每增加lPg/ml,HAMA评分增加0.63分。

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脑源性神经营养因子(BDNF)在人体神经系统发育中起到重要的作用,关系到神经元的存活和分化等,维持神经元的多项功能。大脑海马中或者血清BDNF水平下降均可引发焦虑障碍。

将焦虑患者的血清BDNF与健康者的血清BDMF含量对比发现,焦虑障碍患者的血清BDNF含量较健康者低,差异有统计学意义。

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本研究虽然没有专门研宄焦虑症患者的血清BDNF,但是研究发现HAMA量表评分与血清BDNF含量呈负相关,通过HAMA量表评分可以诊断焦虑症,因此通过本实验结果可以推测焦虑患者的血清BDNF水平下降,与现有的研究结果一致。

肿瘤坏死因子(TNF-a)是一种单核细胞因子,主要是由单核细胞和巨噬细胞产生。TNF-a是人体内相当重要的炎性因子,同时可以促使白细胞介素1、白细胞介素6等炎性因子参与自身免疫,从而引导炎症反应。

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通过对现有的焦虑症与炎性因子的研究进行总结发现:血清TNF-a水平升髙与焦虑症的发生息息相关。

对冠心病合并焦虑症患者的血清TNF-a检测发现,合并焦虑症的患者血清TNF-a水平升高,进一步分析发现血清TNF-a水平与汉密尔顿焦虑量表评分呈正比。

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本研究发现血清TNF-a含量与HAMA量表评分呈正比,间接证明了TNF-a与焦虑症的相关性,与以上研究结果一致。

白细胞介素-6(IL-6),属于白细胞介素的一种,也是一种细胞因子。IL-6能够刺激并参与免疫反应的细胞增殖、分化并提高其功能。

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通过焦虑自评量表将老年冠心病患者分为合并焦虑症与非焦虑症,检测两组患者血清IL-6,发现血清IL-6水平与焦虑程度呈正相关。对首发的广泛性焦虑障碍患者血清IL-6检测发现,与健康人对比,血清IL-6水平在焦虑症患者中较高。

本研究发现血清IL-6水平与HAMA评分没有关系,可能是由于样本量较小以及本研究纳入的患者主要以抑郁症为主。

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