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文|碎舟寒
编辑|碎舟寒
前言
十九世纪初，克劳德·伯纳德将压力定义为对“内部环境”的恒定状态的扰动，五十年后，坎农用“体内平衡”这个词重新定义了这个概念，体内平衡被定义为“在生物体中保持稳定状态的协调生理过程”。
坎农还提出“战斗或逃跑反应”，是生物体对压力或危险做出反应的主要机制，专家随后扩展了压力的定义，包括“身体对任何需求的非特异性反应”。
专家定义了一般适应综合征（GAS）或生物应激综合征的三个阶段，第一阶段是识别有毒物质。
第二阶段是抵抗或使身体适应刺激，包括分泌颗粒从肾上腺皮质释放到改变组织代谢的血液中。
这个阶段也被认为是警报反应，如果应激持续存在，最后一个阶段是疲惫阶段，即获得性适应丧失并最终导致疾病。
这个定义很重要，因为它将时间或持续时间的因素纳入了应激反应，这对于区分急性和慢性应激至关重要。
病理现象
在二十世纪后期，麦克尤恩和戈德斯坦两位专家认为，压力是有意识或无意识地感觉到对体内平衡的威胁。
存在于特定参数范围内，该定义认识到稳态可能会随着时间的推移而变化，并且在人群中的个体之间有所不同。
这些不断变化的定义揭示了精确定义应激反应的难度，现在包括了更广泛的战斗、逃跑或冻结反应定义。
导致应激反应的因素被定义为生物体，以各种方式感知的心理或身体因素，这些因素扰乱了稳态状态。
但生物体有能力对每个压力源启动复杂而协调的心理和生理反应，这些反应不仅包括经典的“战斗或逃跑”反应，还包括可能使动物无法动弹的“冻结”反应。
此外人们认识到，反复暴露于压力可能导致心理变化，从而抑制、加剧或改变压力反应的性质。
如果压力得到解决，那么体内平衡可以恢复，但如果压力源持续存在或反复发生，那么稳态的扰动可能导致心理和生理病理，从家畜生产的角度来看。
这些病理可能表现为行为改变，影响疾病易感性的免疫保护降低，或影响生长，生产或这些反应的组合的新陈代谢改变，量化压力对动物生产的影响可能非常困难，因为其中许多表现可能发生在亚临床水平。
如果要按照特定压力源或压力源组合，对动物健康、尾声和生产的影响进行知情讨论，能够在分子水平上测量压力，对免疫力和新陈代谢的影响至关重要。
除此以外制定更准确的压力测量方法，将使生产者能够监测畜牧业，或生产系统的变化，并确定这些变化是否减少，或消除了急性和慢性压力的生理影响。
应激反应
已经确定了两个不同的信号轴，哺乳动物通过它们对感知到的危险产生综合生理反应，对危险的反应始于释放CRH，和加压素的下丘脑水平。
这些激素将信号传递到垂体，以启动针对肾上腺皮质的促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放。
1.糖皮质激素诱导的信号传导
糖皮质激素受体（GR）存在于大多数细胞的细胞质中，是皮质醇的低亲和力受体，HPA轴激活后，皮质醇浓度升高会激活GR，糖皮质激素受体通过两种机制介导信号转导，包括基因组和非基因组作用。
与皮质醇结合后，GRs被激活并与热休克蛋白90（Hsp90）和Src复合物解离，活化的GR同源二聚并从细胞质转移到细胞核中。
在那里它们可以与糖皮质激素反应元件（GRE）结合，GRE可以通过将辅因子和组蛋白修饰元件募集到启动子区域来激活基因表达，或者GRE可以通过与转录蛋白相互作用来抑制基因表达。
2.糖皮质激素诱导的信号激活的代谢功能
糖皮质激素及其受体作为能量稳态的检查点，并介导许多与压力相关的代谢影响，有相关研究表明，碳水化合物代谢在热应激下调，导致牛外周血白细胞代谢降低。
有人还报道了牛热应激治疗后，参与糖酵解和胰岛素诱导的葡萄糖摄取的激酶基因表达改变，需要进一步的研究，来确定这些代谢反应是热应激所特有的。
糖皮质激素受体，在调节合成代谢和分解代谢之间的平衡方面也起着重要作用。
糖皮质激素受体的一种亚型GRα，已被证明可以沉默激活转录因子4（ATF4）的表达，ATF16是参与氨基酸生物合成酶的转录因子。
这进一步表明糖皮质激素，在调节合成代谢和分解代谢方面具有重要作，糖皮质激素诱导的脂肪组织脂肪分解后，脂蛋白脂肪酶（LPL）活性也降低，因此糖皮质激素可以调节广泛的代谢功能。
生物学功能由两个应力轴调节
3.糖皮质激素诱导信号传导调节的免疫反应
糖皮质激素可影响广泛的先天性和获得性免疫应答，例如糖皮质激素具有抗炎作用。
但最近的一项研究表明，糖皮质激素也可以诱导促炎反应，这与专家研究一致，此研究确定将母体分离，与转运相结合会增加病毒感染后干扰素（IFN）-γ分泌，并增强急性期蛋白生成。
糖皮质激素还可通过增加TLRs的表达和信号传导来增强先天免疫应答，媒体报道，当牛血单核细胞测定LPS诱导的TLR4信号传导时，个体应激源具有显着不同的效果。
LPS诱导的肿瘤坏死因子（TNF）分泌的增加在单独运输的犊牛中明显大于承受运输和突然断奶联合应激源的犊牛。
尽管诱导血清皮质醇升高相似，但特异性应激源，对先天免疫应答的影响可能显著不同。
糖皮质激素可以通过GR与转录因子的相互作用来抑制促炎基因的表达，多种其他调节蛋白也可能介导葡糖皮质激素的抗炎作用。
糖皮质激素，对p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的抑制，是由MAPK磷酸酶-1介导的。
体外糖皮质激素效应分析，与应激反应期间内源性皮质醇，升高后的观察结果相互矛盾，表明细胞信号传导的调节，在体内可能要复杂得多。
解开这一明显的矛盾，可能需要新的方法来分析，在HPA和SAM轴的综合影响下启动的细胞信号反应。
据报道糖皮质激素对获得性免疫应答有多种影响，这些影响可能包括淋巴细胞运输改变、幼稚淋巴细胞凋亡、调节细胞因子分泌、降低辅助/抑制性T细胞的比例以及减少抗体产生。
影响获得性免疫应答显著变化所需的皮质醇血症升高的程度、持续时间和时间仍有待确定。
4.儿茶酚胺信号传导
去甲肾上腺素和肾上腺素，是由SAM轴释放的两种儿茶酚胺神经递质，通过α和β肾上腺素能受体发挥作用，但主要是β2-肾上腺素能受体，这种相互作用影响多种身体系统。
增加心率、血压、呼吸频率，减少胃肠道活动，这些综合生理变化是急性应激源后观察到反应的一部分。
在细胞水平上，β-肾上腺素能受体通过G蛋白发出信号，G蛋白催化cAMP的合成，激活cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）和参与调节基因表达的转录因子。
5.儿茶酚胺诱导信号激活的代谢功能
肾上腺素通过两种机制影响葡萄糖代谢，首先，通过蛋白激酶AMPK介导的转录因子激活。
共激活因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α，其刺激线粒体生物发生，这导致葡萄糖代谢能力增加。
另一种机制是胰岛素和AMPK共同增加葡萄糖转运蛋白GLUT4，并将GLUT4转移到细胞膜上，导致细胞对葡萄糖的摄取增加，儿茶酚胺也可能影响胰岛素信号传导、脂质代谢和产热。
6.儿茶酚胺诱导信号传导调节的免疫反应
儿茶酚胺也与各种免疫功能的改变有关，据报道，肾上腺素可抑制伤口上皮化，改变中性粒细胞运输，调节细胞因子分泌，并通过改变微生物生长，来改变宿主-病原体相互作用。
用利血平（一种吲哚醇）治疗，可降低循环去甲肾上腺素的水平，并增加TNF-α的水平。
除此之外增加循环去甲肾上腺素的浓度，可降低LPS诱导的反应，在调节细胞因子产生中，发挥了很大的作用。
从角质形成细胞释放的肾上腺素，也可以以自分泌的方式，结合β2肾上腺素能受体，并诱导AKT信号通路的激活。
此信号传导稳定细胞骨架，增加局灶粘附形成，并最终抑制角质形成细胞迁移，这些肾上腺素诱导的上皮细胞功能变化，可导致伤口愈合受损。
在牛身上研究的压力源
在过去20年中，与所有物种的压力相关的研究急剧增加，50年被引用超过1000次。
相比之下，与牛压力相关的研究活动保持相对稳定，在过去50年中每年的引用次数少于4次。
这些占所有压力相关研究的不到1%，与压力和疾病相关的研究占当前牛压力相关研究的近25%，但与压力和行为相关的研究占牛压力相关研究的不到10%。
在过去的50年中，在牛身上研究了许多应激源，这些应激源可分为生理或心理应激源。
这些是压力分类的方便类别，但在正常的畜牧业实践中，牛会同时经历许多压力源。
这使得对压力与动物产量或健康下降之间，可能存在联系的调查变得复杂，研究人员试图通过，将动物置于单一受控压力下来简化这种情况。
但这些研究可能会因在研究期间，监测动物相关的压力效应而变得复杂，将用于研究牛应激生物效应的压力源和模型系统的范围，但承认许多研究因暴露于多种压力源而变得复杂，包括与样本收集相关的影响。
1995年至2013年Medline（PubMed）趋势*中的出版物条目数量
结论
压力的定义已经发展到认识到个体动物的反应差异很大，并且对压力的生理反应随着时间的推移而迅速变化。
其他还有个体动物，反复暴露于特定压力，可能会导致对压力的适应或促进增强的应激反应。
参与畜牧业的人们现在面临的挑战，是准确评估个体动物对潜在压力情况的反应，并确定体内平衡是否受到严重干扰，专家曾强调稳态的扰动，已经根据新陈代谢和免疫功能的改变来测量。
然后影响动物的健康、福祉和生产力，免疫代谢的新兴领域为应激反应的更综合分析提供了一个框架的新兴方法。
这些技术不仅提供了更全面的生理反应图景，而且它们的高吞吐能力使得分析随时间发生的动态变化成为可能，剩下的问题是，这些技术将如何应用于改善动物压力的潜在负面影响。
它们肯定有助于更好地定义，单个或组合应激源的生物效应，并确定暴露于急性和慢性应激源后，生理扰动的持续时间。
一个更具争议性的领域，可能是将这些技术提供的知识，应用于压力抑制疗法的开发或动物的遗传选择。
如果药物可用于抑制对动物健康，或生产产生负面影响的生理反应，那么忽略压力大的动物生产或处理系统是否合适？
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END