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以小见大!心血管要想健康,少不了肠道菌群作支撑

作者:健康包医生

大陆心血管病的预防及治疗策略正在逐步完善,但防治现状仍不容乐观。近50年来,大陆无论在农村或者城市,心血管疾病的发病率和死亡率均呈现上升趋势,20世纪70~80年代上升速度加快,总的心血管疾病从70年代以来致死率大幅上升。

最近有研究发现,肠道菌群与心血管疾病有直接和间接的关系。肠道菌群不仅可以调节代谢物和身体的免疫系统,还可以影响心血管疾病药物的疗效。

以小见大!心血管要想健康,少不了肠道菌群作支撑

有研究表明,肠道微生物群与血脂异常、肥胖、高血压、糖尿病有关,这些都是心血管疾病的风险因素。肠道微生物群可能通过参与调解胆固醇代谢、尿酸代谢、氧化应激和炎症反应等基本代谢过程的代谢物诱发心血管病变。

一、冠心病与肠道菌群的关系

1.冠心病患者的肠道微生物群谱紊乱

尽管冠心病病人和正常健康人群之间的肠道菌群的多样性没有明显的差异,但其组成和结构却有很大的不同。2012年,Karlssion等人利用宏基因组测序来确定肠道菌群的变化和动脉粥样硬化性心脏病之间可能的联系。

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与健康人相比,他们发现冠Collinsella增加,Rothia和Eubacterium菌减少。2016年一项菌群差异的研究中,Emoto等人招募了冠心病病人和健康志愿者,想要利用末端限制性片段长度多态性(T-RFLP)和16SrRNA研究两者的关联性。

结果显示,冠心病患者的成熟乳酸菌明显增加,而拟杆菌(双歧杆菌和变形杆菌)则明显减少。这些发现表明,肠道菌群的不平衡,特别是有害细菌比例的增加,导致了冠心病的发展,而益生菌可以有效地控制冠心病的风险因素并延缓其进展。

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2.肠道菌群代谢产物对冠心病及其危险因素的影响

(1)肥胖

梭菌B29已被证明是一种产生内毒素的、导致肥胖的肠道细菌。改变肠道菌群可能导致控制肥胖症。动物研究表明,肥胖小鼠(瘦素异常纯种小鼠)与肥胖小鼠(瘦素纯种和异种小鼠)相比,具有不同的粪结肠菌群结构,厚壁杆菌增加,拟杆菌减少。

构建无菌小鼠的动物模型,再构建肥胖小鼠的动物模型,选取正常喂养小鼠,将后两者盲肠内的粪便移植到前者,最后发现无菌小鼠接受肥胖小鼠的粪便后,体重显著上升,这表明肠道菌群的移植可能导致肥胖的产生。

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在一项对高加索成年人的研究中,选取了肥胖与正常BMI受试者169名、123名,对他们进行肠道菌群基因测序,分析其遗传学特征,结果显示肥胖人群的部分菌群丰都显著降低,与对照组存在着差异。

这一发现进一步支持了肠道菌群和肥胖症之间的关系。肠道菌群还能调节内源性致瘾素系统,调节肠道通透性和肠粘膜中紧密连接蛋白的定植和分布,增加脂多糖和炎症反应,导致肥胖。

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(2)糖尿病

糖尿病患者的冠状动脉疾病的发病率为55%。在一项2型糖尿病患者的菌群研究中,通过基因测序分析了345名患者。发现这些患者肠道内的条件致病菌数量增加,而一些和人体共生的产丁酸盐细菌数量减少,菌群结构出现了失调。

还有学者为了验证这一结论,选取了欧洲145名2型糖尿病的女性进行对比分析,发现患者体内的罗氏球菌(产丁酸盐)数量下降,而乳酸菌和链球菌数量上升。糖尿病的主要致病机制是胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。

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肠道菌群的失衡导致短链脂肪酸(SCFA)的失调,SCFA在调节肠道菌群、维持液体平衡、为肠道上皮提供能量、抑制炎症因子的形成和促进肠道粘膜修复方面发挥着重要作用。SCFA的增加也可能与TLR4信使RNA的表达增加有关

二、高血压病与肠道菌群的关系

1、高血压病患者与肠道菌群谱的紊乱

Yan等人发现,条件致病菌如克雷伯氏菌、链球菌和副细菌在高血压患者的肠道菌群中更常见,短链脂肪酸生产菌在对照组中更常见,罗氏菌属和镰刀菌属则更高。

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来自临床试验和实验研究的大量证据支持益生菌和益生元能够调节胆固醇、炎症反应、血糖水平和肾素-血管紧张素系统,并降低血压和患高血压的风险。

使用益生菌和益生元来调节肠道菌群的平衡和肠道微生物群的代谢活动来调节血压升高,可能是对传统抗高血压药物的一种有价值的辅助手段。

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相关研究表明,食用乳酸菌发酵的牛奶可以降低高血压患者的血压,以及自发性高血压大鼠和高盐饮食诱发的高血压小鼠,在喂食益生菌乳酸菌时,也可以降低血压。

2、肠道菌群代谢产物对高血压病的影响

慢性炎症反应是高血压发生发展过程中的一个重要的病理生理过程,高血压病人肠道菌群失调就促进了这种慢性的炎症反应。

肠道中革兰阴性菌比例的增加破坏了肠道粘膜固有的屏障功能,肠道中产生的脂肪酸结合蛋白和脂多糖增加,毒素入血,多方面促成了双歧杆菌含量减少,双歧杆菌可以保护粘膜屏障,抑制其他细菌产生脂多糖。

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高盐饮食是血压高的一个危险因素,有学者研究,肠道菌群造成了高盐饮食小鼠免疫系统紊乱,免疫系统亢进,辅助T细胞17(Th17)增加,这些生化过程究其原因是因为肠道内乳酸菌减少。

乙酸酯可以降低血压,这也是肠道菌群产生的。医疗手段科技的提升,我们可以更精确的分析这些产物的产生途径和作用,更加精确的找到这些产物产生降压作用的关键分子,清晰精准的指导高血压病的治疗。

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三、心力衰竭与肠道菌群的关系

1.心力衰竭与肠道菌群谱的紊乱

我们对心衰过程中炎症介质和免疫因子升高的愿意未完全探寻清楚,血浆中的炎症细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-1、-2、-6和CRP的水平在心力衰竭患者中升高,这些细胞因子严重的影响了心衰患者的预后,加速了心功能不全的进展。

近年来提出一种“心衰肠道假说”,意在阐明肠道菌群对心力衰竭的影响,在心衰发生发展中的地位。

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心衰的患者容易循环充血,射血分数降低,心排量下降,全身器官水肿,细胞通透性增大,容易造成细菌移位,产生菌血症或毒血症,激活机体免疫系统,各种炎症介质和细胞因子释放入血,导致血管收缩,微循环障碍,进一步加剧心功能不全的进展。

2.肠道菌群代谢产物对心力衰竭的影响

最近,有临床研究表明,血清TMAO水平也与心力衰竭的发生和预后不良有关。

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在对心衰患者和正常人群的研究中,测定两者血液TMAO的含量,基线临床资料均完整,发现心力衰竭的病人血液中TMAO水平显著增高,继续跟踪这些患者,定期检查肾功能、炎症指标、心肌酶等标志物,发现TMAO与这些指标有着线性关系,可以用以预测心衰患者的预后,评价心血管危险因素。

四、肠道菌群与心血管疾病的治疗

1.饮食是根基

目前已经了解的心血管疾病病因中,高脂血症是一个重要且独立的危险因素,上述已经探究了许多肠道菌群可能导致高脂血症的途径,降低血脂最有效的途径就是饮食干预。

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因为油腻饮食不仅直接导致了血脂的增高,也会影响肠道菌群的组成,两者相辅相成,因此饮食是控制预防心血管疾病的根基。所有根据肠道菌群理论控制心血管疾病的机制都是从两个点出发,一个是调节菌群失衡,另一个是干预菌群基因编码的异常代谢途径。

所以基于这些理论,在饮食控制无效的基础上,产生了诸如抗生素及益生菌治疗、内毒素吸附等新的治疗方案。

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2.内毒素吸附

细菌产生的内毒素在进入血液产生毒血症前,先会破坏人体的肠道屏障,入血后由于人体的免疫屏障作用,炎症因子释放。心血管病理生理改变离不开各种炎性因子的作用,因此从根源抑制或者消灭内毒素是治疗心血管疾病的有效方案。

多粘菌素B具有清除内毒素的作用,而且在血液中可以稳定持续发挥效能,动物实验已经得以证实。MATISSE是一种人类白蛋白固定化,对严重败血症和内毒素血症具有潜在的治疗效果,它是一种吸附剂,没有公认的不利影响

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  1. 饮食调整与中药治疗

降低血脂最有效的途径就是饮食干预,因为油腻饮食不仅直接导致了血脂的增高,也会影响肠道菌群的组成,两者相辅相成,因此饮食是控制预防心血管疾病的根基。

心血管病患者的低盐低脂饮食,粗粮杂粮饮食有益于调节菌群。中药有许多成分和复杂的作用机制,可以以各种方式调节心血管疾病。草药中的一些活性成分需要经过肠道菌群的代谢才能发挥或增强其功效。

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除了调节肠道菌群平衡外,它们还可以缓解由肠道菌群紊乱引起的炎症反应和代谢异常。心血管疾病患者长期处于病因影响的恶性循环中。而且中药对于免疫系统的调节有着缓慢持久的作用,可以打破心血管疾病的不正常的病态平衡。

心血管疾病和恶性肿瘤一样,病程长,情况复杂,治愈率低,而中药作为一个整体,药理作用多样,成分多样,对疾病的治疗具有立体性,可以用于预防干预。

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结语

心血管疾病的治疗应该是立体的,层层递进,环环相扣,要知其然知其所以然,在看到肯定治疗疗效的同时,还要明确治疗的风险,再现阶段现有的治疗方法上,寻找新的路径,提供更高效且对患者更加友好的治疗。

在传统观念中,人们认为肠道菌群仅与消化系统息息相关,近年来越来越多肠道菌群基因测序的研究表明,肠道菌群不仅复杂,其功能作用更加复杂,人们对肠道菌群的认知越来越立体,不少学者认为肠道菌群是人体的新“器官”。

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即使在医学迅速发展的今天,心血管疾病是复杂的、长期存在的难治性疾病,其治疗仍然是医学界的一个相当棘手的问题。肠道菌群认识的深入,不仅仅是为心血管疾病的治疗提供了新机遇,更是一种新挑战,如何正确利用好这个机制,治愈更多的患者,有待进一步探索研究。