北京时间2021年9月16日，美国FDA加快批准新型抗癌药物莫博克替尼，用于治疗携带EGFR 20外显子插入突变（EGFR外显子20ins）的患者，在铂类化疗期间或之后，局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
这是EGFR突变型肺癌靶向治疗的又一里程碑，早在莫博克替尼还使用研发编号TAK-788"走河湖"之前，其口碑一直非常响亮，很多医生和患者早就满怀期待，希望莫博替尼能突破外显子20ins的治疗。
由于EGFR外显子20ins在EGFR突变中具有很强的特异性，多种已获批的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向药物，其中大部分都会碰壁。EGFR Exon 20ins有什么特别之处，谁彼此认识，嗯？这篇文章将是一个很大的底部。
罕见的"EGFR的第三大突变"
一个基因有许多不同类型的突变，EGFR突变也不例外，突变频率最高的是19个外显子缺失突变（Del19）和21个外显子L858R突变，合计占所有EGFR突变的80%以上，这两个突变一般都被称为EGFR经典突变或常见突变。
外显子20ins是一种非经典突变/罕见突变类别，但它也是上述两种突变之后EGFR突变的"第三极"。来自世界各地几项不同研究的数据显示，平均5-6%的EGFR突变是外显子20ins，报告的最高检出率为12%，约2%的NSCLC患者携带Exon 20ins。
图1：外显子20英寸在我国2019年研究中所占的份额
（照片：BMC癌症）
占所有NSCLCs的2%，意味着外显子20ins的检出率与近年来处理过快速热温的几种罕见突变相当，例如RET / ROS1重整，MET 14外显子跳跃突变。按我国每年80多万例新发肺癌病例计算，对应的外显子20ins患者约14000例，数量不小。
外显子20ins在女性、不吸烟、组织学类型的腺癌NSCLC患者中均有发现，但具有EGFR经典突变的患者也表现出相似的特征，具有这些特征在整个NSCLC人群中初步区分外显子20ins并不容易。
突变是罕见的，并不可怕，可怕的是缺乏治疗药物。外显子20ins突变的特殊效应，在过去使精确治疗难以实现，是这种突变的最独特标志。
"不可重组的突变"，TKI功能强大，无处可做
与可以区分多种类型的EGFR突变类似，外显子20ins（突变亚群）也表现出很强的异质性。下图左侧的饼图反映了不同类型的外显子20ins突变的比例，其中大多数本质上是在框架内插入和/或复制的。
图2：2020年我国研究中外显子20ins的特定物种和共同突变
（图片：分子肿瘤学）
插入突变发生在不同的位置和长度，并具有不同的效果。例如，少数突变亚型，如位于20号外的α-C-螺旋（α-C-螺旋）区域的A763_Y764insFQEA，对TKI型靶向药物的疗效影响不大，但超过90%的外显子20ins发生在α-C-螺旋之后的C端环上。
图3：大多数外显子20英寸出现在α-C螺旋后面的C环末端
（图片：信号转导及靶向治疗）
研究表明，这些外显子20ins突变大多改变α-C-螺旋的组成，并将磷酸结合环（P-环）推入原始TKI型靶向药物的结合口袋中，导致空间位抗性，导致结合袋显着减少，下图的红色部分显示了插入突变引起的空间位抗性。
图 4：外显子 20ins 产生显著的空间位阻力和组合的型腔收缩率
（图片：自然医学）
"结构决策函数"，EGFR外显子20ins引起的组成变化，使得TKI型靶向药物难以有效结合到第20个外显子编码的结构域中，无论是一代Giffini，Elotini，Ektini，第二代Afatini，Dactini还是三代Ohitini，Ametini等，抑制EG EXRON 20ins的有限容量。
而构象改变后，外显子20ins突变EGFR蛋白的结构与野生EGFR相似，因此TKI型靶向药物在抑制突变蛋白的同时，还能结合和抑制正常细胞中的野生蛋白，导致剂量限制性毒性（DLT），多种副作用使治疗窗口变窄。
即使不能做有效的结合，原来TKI型靶向药物只能眼睁睁地看着外显子20ins激活EGFR蛋白癌症，但功能强大却无处可去，幸好莫博替尼的出现，有望打破这种治疗困境。
准确检测开放路径，有针对性地进行治疗随访
从一些现实世界的研究中，EGFR外显子20ins患者使用原始的TKI型靶向药物，疗效实际上不如含铂的化疗。美国电子病历还显示，外显子20ins晚期NSCLC患者的五年生存率估计仅为8%，远低于EGFR经典突变患者的约19%。
图5：中国实际研究表明，以往外显子20ins患者一线化疗使用的中位PFS为6.4个月，EGFR-TKI一线治疗的中位PFS为2.9个月，化疗明显优于TKI
（照片：癌症）
"癌症之王"胰腺癌的五年生存率仅为8%，因此医生和患者喜欢对EGFR外显子20ins的有效新药的需求。但"精准治疗，先检测"，只有准确检测并发现外显子20ins患者，才能使用莫博替尼等新型治疗药物。
反过来，这与EGFR外显子20ins诊断的另一个主要挑战有关，其中缺乏先前的测试方法导致患者诊断率低。研究表明，现有的商业PCR检测对外显子20ins突变的检出率较低，甚至可能不涵盖几种更常见的EGFR外显子20ins突变。
第二代测序（NGS）比PCR检测更全面，可检测各种先前已知或未知的EGFR外显子20ins突变。因此，一些研究表明，只有50%的NGS检测到的外显子20ins患者可以通过PCR检测，这可能会影响先前研究中外显子20ins突变的频率。
图6：只有少数NGS检测到的外显子20ins患者可以通过PCR检测进行诊断
（图片：《胸肿瘤学杂志》）
这种莫博替尼在早期临床研究中具有良好的疗效数据，在美国获得批准后，有基于NGS的配套试验同步批准，最新版的美国NCCN临床实践指南都推荐了莫博替尼的治疗，而EGFR外显子20ins作为NSCLC需要常规检测的部位，与传统的EGFR敏感突变并存。这有望促进国内检测方法的发展，从而指导临床治疗。
图7：EGFR外显子20ins的推荐测试在2021年第6版NCCN指南中单独列出
据了解，莫博替尼的上市许可申请（NDA）已于今年7月被国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心正式接受，并获准纳入优先审评审批程序，相信莫博替尼将很快惠及中国的EGFR外显子20ins患者。
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VV-美德马特-55320
批准日期：2021.10
作者谭硕是本文的作者