美国乔治敦大学医学中心肿瘤科于2022年3月31日发表至影响因子3分期刊《Viruses》的文章“TP53 Gene Therapy as a Potential Treatment for Patients with COVID-19（TP53基因治疗新冠肺炎的研究进展）”证明了干扰p53功能是病毒发病机制的重要组成部分，病毒使用的策略是通过干扰P53来降低宿主免疫系统的抗病毒活性。
在本篇文章中，
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）是引起新冠肺炎疫情的病原体。SARS-CoV-2的遗传变体（例如，德尔塔变异毒株、Omicron变体等）出现了更易传播的特性，并能够逃避已接种的疫苗所提供的免疫。因此，目前仍迫切需要对SARS-CoV-2的多种变体有效的抗病毒疗法。
TP53基因
p53是一种肿瘤抑制基因。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子，其控制着细胞周期的启动。
许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送，是否开始细胞分裂就由这个蛋白决定。如果这个细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在凋亡中死去。像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。细胞中抑制癌变的基因“p53”会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，“p53”就诱导细胞凋亡。
TP53基因在免疫系统中的作用
在本篇文章中，作者更是清晰描述了p53在免疫系统中的作用。在p53缺失（p53−/−）小鼠的早期研究中，p53和免疫系统之间的联系非常明显。缺乏TP53基因的小鼠如预期发展肿瘤，但大约四分之一的小鼠在肿瘤出现之前就死于感染，这表明p53−/−小鼠具有更加严重受损的免疫系统。
随后，在被另一种呼吸道病毒甲型流感病毒感染后，p53缺失的小鼠 表现出比p53正常小鼠更严重的疾病，对p53缺失小鼠抗病毒应答缺陷的分析表明，p53是先天性和适应性抗病毒免疫的重要因素。
p53参与广泛抗病毒的证据
从2010年便已证实病毒已经获得了一套令人印象深刻的机制来破坏宿主的p53，通过利用宿主的蛋白质周转机制使p53不稳定或通过产生能够降解p53的病毒编码蛋白酶来降低p53水平从而达到对抗p53的抗病毒功能的作用。
人乳头瘤病毒（HPV）就是一个例子，HPV E6蛋白与E3泛素连接酶（E6-AP）相互作用，导致p53的泛素化使其在蛋白酶体中降解，结果导致HPV感染细胞中的p53水平降低，从而创造了一个对HPV更友好的生存环境。
病毒阻碍p53抗病毒活性的策略是在进化过程中独立获得的，这说明了p53作为宿主抗病毒防御的关键，然而，尽管有巨大的潜力，至今p53在抗病毒方面并没有得到太多的关注。
除了在细胞凋亡中的作用外，p53的抗病毒活性还涉及协同作用。包括1型IFN（IFN-1），它作为一种多效性转录因子，IFN-1的机体抗病毒反应的已被充分证明，其活性的调节涉及几种p53调节的细胞途径。因此，IFN调节p53的表达，而p53反过来调节IFN的产生，这表明存在一个IFN-p53正反馈环来放大细胞对病毒感染的免疫反应。IFN信号驱动增加的p53 mRNA和蛋白水平，以引起更强的p53反应，从而触发感染细胞的凋亡并限制病毒复制。
p53参与抗冠状病毒感染的证据
根据另一篇文章“The HPV-16 E6 and E6-AP complex functions as a ubiquitin-protein ligase in the ubiquitination of p53. Cell 1993, 75, 495–505.p53”
基于发现冠状病毒编码的非结构蛋白导致内源性p53的破坏以及p53表达抑制传染性SARS-CoV-1以及人冠状病毒NL63的复制，可以推断p53是冠状病毒拮抗剂。基于这些发现，可以得出结论，p53是针对冠状病毒的“抗病毒先天免疫的主要参与者”。
关于如何利用冠状病毒操纵p53水平的见解
猪流行性腹泻是由冠状病毒（PEDV）引起的，PEDV与SARS-CoV-1、MERS-CoV和SARS-CoV-2属于同一亚科，PEDV操纵宿主的免疫系统从而创造利于其自身复制的环境，而防止细胞复制及控制细胞凋亡是p53的典型功能。
PEDV与冠状病毒相似，在PEDV感染后，p53水平作为抗病毒反应的一部分而升高，并且因为p53被操纵失活从而促进了PEDV复制。从治疗策略的角度来看，我们建议通过TP53基因治疗来上调p53水平使其恢复功能。
TP53基因治疗作为一种抗病毒策略
鉴于p53已证明是人体抗病毒反应的一个组成部分，我们会产生疑问，更多的p53会使细胞更能抵抗病毒感染吗？在癌症方面也出现了类似的问题，即更多的p53是否会使动物对肿瘤更具抵抗力？
实验细节在本文中不做过多阐述，但实验结果表明p53水平与肿瘤抵抗的直接关系在上述期刊论文中，作者通过产生具有额外p53拷贝的小鼠（“超级p53”小鼠）来证实问题，“超级p53”小鼠表现出更强的DNA损伤反应，具有更强肿瘤抗性，并且寿命正常。这些发现表明，拥有额外的TP53基因拷贝或以其他方式增加p53水平会使细胞更能抵抗病毒感染。
我们假设SARS-CoV-2与其宿主之间的战斗发生在p53附近（图2)，与许多其他类型的病 毒类似，冠状病毒的目的是对抗p53介导的抗病毒反应，这种反应阻碍了病毒的复制和传播。
，这一事实有力地证明了p53可以抑制病毒，与具有野生型p53的小鼠相比，缺乏p53的小鼠表现出由另一种呼吸道病毒（甲型流感病毒）诱导的更严重的疾病，这些小鼠表现出先天和适应性抗病毒免疫的损伤。
在猪细胞中也观察到相似的结果，其中，p53被敲除的细胞更有效地感染PEDV，即p53敲除的猪细胞比p53野生型细胞有更多的病毒后代。
抗病毒建议进行TP53基因治疗恢复p53基因活性从而对抗SARS-CoV-2降低p53水平的策略，并调节先天免疫和适应性免疫的基因，并恢复IFN的产生和细胞凋亡以抑制病毒复制和传播到其它细胞。
结论
通过TP53基因疗法提高p53水平能否成为限制冠状病毒复制或传播的一种治疗选择？现有的数据可以肯定这一点。即使在“超级p53”小鼠中观察到的p53水平的适度增加， 具有额外p53基因拷贝的小鼠也更能抵抗水泡性口炎病毒。
我们设想冠状病毒使其感染的细胞中的内源性p53不稳定并降解，导致IFN应答不够强从而丧失抑制病毒复制和传播的能力。我们认为，通过TP53基因治疗增加p53的细胞水平，冠状病毒的复制能力将被削弱。
阿诺德·莱文博士，p53的发现者之一， 最近声称“几乎每一种成功的病毒都开发出了使p53失活的方法”，而Sars-cov-2已被证明是一种非常强劲的病毒。尽管在SARS-CoV-2疫苗的开发和分发方面取得了一定进展，但新感染、住院和死亡人数在全球范围内继续增加，并在可预见的未来继续增加。
截至2022年3月13日，全球确诊感染人数近5亿，全球死亡人数超过600万。因此，对感染SARS-CoV-2的个体的有效治疗的发展仍然是一个迫切的未满足的医疗需求。下表汇总了所有关于p53基因治疗药物的名称、适应症及现处的药物阶段。
国产的重组人p53腺病毒注射液（商品名：今又生），经过5年艰苦的临床试验充分证明是安全有效的。2003年10月16日，国家食品药品监督管理局批准重组人p53腺病毒注射液新药证书，意味着世界上第一个癌症基因治疗药物在中国诞生，标志着大陆基因治疗癌症临床和基因药物产业化方面都走在世界前列。目前，“今又生”是全球范围内唯一一款已上市且成熟的p53基因治疗药物。作为世界首个获准上市的基因治疗药物同时也是生物一类新药，由正常人肿瘤抑制基因p53和改构的5型腺病毒基因重组而成。前者是“今又生”发挥肿瘤治疗作用的主体结构，后者主要起载体作用，携带健康的野生型p53基因作为治疗基因进入肿瘤细胞内发挥作用。
“今又生”的上市，引起了全世界的广泛关注，被誉为“是基因研究和生物高技术领域新的里程碑，将对整个世界的医疗卫生系统产生影响，为人类的健康事业做出重要贡献。”2003年，“重组人p53腺病毒注射液”因其出色的Ⅱ期临床试验结果，获得中国国家食品药品监督管理局注册证，并于2004年初获批生产上市，商品名：今又生。这是全球首个获批的基因治疗癌症的基因药，在世界范围内引起轰动。尽管刚开始还有面对西方国家的质疑，但随着今又生临床研究成果相继发布，其临床安全性和有效性逐渐得到全球基因治疗专家的认可。这是基因治疗发展史上的一座丰碑，为处于低谷的基因治疗行业带来了新的希望，今又生在临床上取得的成功推动了全球基因治疗界的发展。
从2004年获批后到2016年的12年间，共生产了41批今又生Gendicine（1.0x1012个病毒颗粒每支）所有的药品都符合中国食品药品监督管理局的QC/QA标准。
而在本文也证实了TP53基因疗法针对在新冠肺炎疫情过程中已经出现或将要出现SARS-CoV-2的各种变体的病毒感染的潜力。
本文转自公众号 金迪生