在昆虫中枢神经系统中，烟酸乙酰胆碱受体（nAChR）在介导的突触传递中起重要作用，并一直是杀虫剂领域的重要靶点。自19世纪末烟草提取物尼古丁被广泛用作天然杀虫剂以来，到20世纪90年代第一个作用于尼古丁乙酰胆碱受体的合成杀虫剂问世以来，烟酸乙酰胆碱受体作为生化靶点的现代农药一直在不断研究和开发。迄今为止，已经开发并销售了10多种作用于尼古丁乙酰胆碱受体的杀虫剂，成为控制和抗药性管理刺类口腔害虫最有效的农药种类之一。
然而，作用于尼古丁乙酰胆碱受体（特别是竞争性调节剂）的杀虫剂对蜜蜂等授粉昆虫的毒性更强（表1），并且具有更高的安全风险。欧盟、巴西、加拿大和法国等地区和国家对拟除虫菊酯、拟除虫菊酯、拟除虫菊酯、拟除虫菊酯、氟化呋喃酮和氟喹胺等品种出台了限制和禁止管理措施，使作用于烟酸乙酰胆碱受体的农药的开发受到较大影响。与此同时，越来越多的目标害虫对杀虫剂产生了抗药性，并且有越来越大的趋势。开发一种新型杀虫剂具有重要的现实意义，该杀虫剂对传粉昆虫的抗尼古丁乙酰胆碱受体有效，对耐药目标害虫有效。
氟吡啶是一种新开发的用于尼古丁乙酰胆碱受体的杀虫剂，代号为ME5382，由日本明治水果制药株式会社开发。该物种对授粉昆虫相对安全，对半翅、鳞翅和拟除虫菊酯等多种害虫和耐药害虫有效，可广泛应用于农业和非农业领域，具有很大的市场潜力。本文从理化性质、毒性、作用机理、生物活性、代谢残留、产品合成和制剂应用等方面介绍了氟吡啶。
表1 调节尼古丁乙酰胆碱受体的主要杀虫剂对蜜蜂的急性毒性
1 物理和化学性质
氟吡啶IUPAC化学名称为N-（E）-1-（6-氯-3-甲基）2-三氟甘油酯，CAS登录号：1689566-03-7，分子类型：C13H9ClF3N3O，相对分子量：315.68。氟吡啶可被认为是蚜虫、拟除虫菊酯、油组、拟除虫菊酯、氟拟除虫菊酯、环氧树脂、吡琼丁和愈创木杀虫剂的衍生物，相当于尼古丁乙酰胆碱受体，引入N-2（1H）亚碱基）三氟乙酰酰胺（R），同时保留了后者的特征组2-氯-5-吡啶甲基（R）（图1）。值得注意的是，氟吡啶有效体的C-N双键是反式，与蚜虫、拟除虫菊酯、油组等一致。
图1 氟吡啶和其他含有R基团的杀虫剂作用于尼古丁乙酰胆碱受体
氟吡啶为白色无味粉末固体（19°C），熔点156.6~157.1°C，沸点298.0°C，蒸气压<2.2×10-5Pa（25°C）或<3.7< ×10-5Pa（50°C），密度1.5g/cm3（20°C），土壤吸附系数KFadsOC为32~92（25°C），油水分布系数logPow为1.68（25°C）， 水溶性167毫克/升（20摄氏度）;水稳定性 DT50：5.54 d （25 摄氏度，pH 4）、228 d （25 摄氏度，pH 7） 或 4.35 d （25 摄氏度，pH 9）， 水光解稳定性 DT50：10.2 d （灭菌缓冲液，pH 9） 6.97 至 6.99， 25 摄氏度， 22.2 W/m2， 300 至 400 nm） 或 5.8 d （无菌天然水， pH 7.48， 25 摄氏度，22.2 W/m2，300 至 400 nm）。
2 毒性
2.1 哺乳动物毒性
氟吡啶对哺乳动物的急性毒性较小，大鼠（雌性）的急性口服毒性：300 mg / kg（体重）< LD50≤2，000 mg / kg（体重），大鼠急性间皮脂醇LD50>2，000 mg / kg（重量），大鼠急性吸入毒性LC50>5 mg / L，对兔眼睛有轻微刺激，对兔皮肤无刺激性，对豚鼠皮肤无过敏性。此外，氟吡啶是非致畸和遗传毒性的，每日允许摄入量（ADI）为0.011mg / kg（重量），急性参考剂量（ArfD）为0.08mg / kg（重量）。
2.2 生态毒性
氟吡啶在生态上相对安全：Cyprinus carpio LC50 （96 h） >99，600 μg/L， Daphnia magna EC50 （48 h） >99，600 μg/L;Raphidocelis subcapitata） ErC50 （72 h） 为 48，000 μg/L;Chironomus 幼虫 EC50 48 h） 为 99 sg/L;蜜蜂（Apis mellifera）急性经络LD50（96小时）>53 sg/仅，急性暴露LC50（96小时）>100 sg/仅;欧洲炸弹急性接触LC50（96小时）>100微克/仅，渗透性角质粒急性接触LC50（96小时）>100微克/仅。氟吡啶在鱼类、大蛞蝓和藻类等水生生物中含量低，对摇摆蚊子有一定的抑制作用，对授粉昆虫相对安全，对蜜蜂来说比其他竞争调节尼古丁乙酰胆碱受体的杀虫剂（如拟除虫菊酯、氟化物、氟吡啶和三氟苯）更安全（表1）。然而，氟吡啶对蜜蜂仍有一些急性口服毒性。
3 作用机制和生物活性
3.1 作用机制
与杀虫剂环氧树脂和三氟苯一样，氟吡啶对美国类固醇的神经元烟酸乙酰胆碱受体具有拮抗作用，即与烟酸乙酰胆碱受体拮抗剂相同。家蝇中至少有两种尼古丁乙酰胆碱亚型受体与氟吡啶结合，即尼古丁乙酰胆碱受体蚜虫的敏感亚型受体和不敏感亚型受体，它们与与三氟苯结合的受体不同。氟吡啶对拟除虫菊酯敏感且由于与受体的结合位点和作用方式的差异而对药物具有抗药性， 可有效。尼古丁乙酰胆碱α4β2亚型受体在大鼠脑中的亲和力研究表明，氟嘧啶对靶虫害尼古丁乙酰胆碱受体具有选择性活性，对非靶向动物是安全的。
结合氟吡啶的化学结构和生化特性，以及茎叶喷雾处理和土壤灌注施用后的杀虫作用，推测氟吡酯具有一定的接触、胃毒性、根系绝缘和转层传导活性，作用方式与蚜虫相似。
3.2 生物活性
与作用于烟酸乙酰胆碱受体的现有杀虫剂如拟除虫菊酯类似，氟吡啶具有广谱杀虫活性。室内试验表明，氟吡啶对羽衣甘蓝、黄瓜、豆类、水稻、小麦和苹果等作物有害，如木虱、蚜虫、蚜虫、蚜虫、棉虱、白虱、老挝虱子、黑虱、白背蝇虱（Sogatella furcifera）、米虱、米毛虱、米象甲虫（Lissorhoptrus或yphilus），多种害虫， 如西富兰克林氏菌、三角鳞毛蕨、鳞翅目、蝾螈和麝香等，均具有不同程度的杀虫活性（表2）。然而，氟吡啶在荨麻疹中没有显着的生物活性，也没有经过灭菌或除草。
表2 氟吡啶对某些目标害虫的杀虫活性（杀灭率）
与拟除虫菊酯相比，西洋花马、灰蝇虱和黑尾叶蛾的杀虫活性与家蝇、小蔬菜、褐蝇虱、白背蝇虱、负性泥虫、红胡子盲蛞蝓相比大致相当，但杀灭棉花、豆类和白粉虱相对较低（表3）。特别是，氟吡啶在对拟除虫菊酯具有抗性的稻蝇虱中也显示出高杀虫活性（表4）。
表3 氟吡啶及其对照剂对相关目标害虫的毒性作用
表4 氟嘧啶和拟除虫菊酯对稻蝇虱2岁幼虫的杀虫活性（6 d后杀灭率）
4 代谢残留
氟吡啶具有不同的代谢途径和运动产物，植物体和环境。如图2所示，氟嘧啶在动物体内主要代谢为1-（6-氯-3-吡啶）-2-（1H）-亚胺（代谢物A）和2-（6-氯烯酰胺）乙酸（代谢物B）;日本食品卫生审查委员会限制了氟吡嘧啶及其代谢物在移动的植物体内的残留量：氟吡啶和代谢物A和B在动物中不应超过0.01mg / kg，氟吡啶和代谢物A在植物中不应分别超过0.01mg / kg和0.02mg / kg。糙米中的氟吡啶不得超过日本新确定的最大残留限值中的0.7毫克/千克。
图2 氟嘧啶在动植物、土壤和水体中的代谢
氟吡啶及其代谢物A和B残基在移动、植物体内的残留物可以用液相色谱系列质谱仪（LC-MS/MS）测定，但预处理方法不同。植物样品用丙酮-水（4∶1）混合溶液萃取后水溶胀，再用SAX柱和苯乙烯二乙烯联苯共聚物柱纯化，同时动物样品用乙基-水（1∶1）混合物萃取乙乙基后溶解，再用HLB柱纯化，正己烷洗脱（动物脂肪试样需用正己烷洗涤后纯化）。
5 产品合成
氟吡啶可由2-氨基醌和2-氯-5-氯甲基（R-Cl）2氡衍生物合成。其中，2-氯-5-氯甲基喹是作用于烟酸乙酰胆碱受体的杀虫剂的常见中间体（图1）。第一个报道的氟吡啶合成路线如图3所示，其中2-氨基喹与乙炔或三氟乙酸反应生成2，2，2-三氟-N-（Pyri-2（H）-亚碱）乙酰胺，后者又与2-氯-5-氯甲基吡啶反应得到粗产物，最后成品用乙醚重结晶。两步响应率分别为71%和66%，总收率仅为46.86%。为了提高反应收率，日本明治果药株式会社还尝试在第一步反应中使用高活性且相对易控的三氟乙酸盐作为乳酰胺试剂，但使用过量的酯类和昂贵的可回收极性溶剂使得该过程不适合工业化生产。
图3 氟吡啶的合成路线
拜耳新开发的氟吡啶合成工艺专利优化了其合成工艺的条件，而不改变主要原料和合成路线，使其更适合工业化生产，如图4所示。第一步工艺改为以三氟聚乙烯为酰胺试剂，甲醇钠甲醇溶液为催化介质，使两步反应的总收率达到83.9%（两步反应收率分别为94.8%和88.5%），粗品含量为原药97.9%。同时，该专利还尝试以2-氨基喹、2-氯-5-氯甲基氯和乙酸三氟乙酯为原料，在一锅甲醇-甲醇钠溶液中进行合成，收率高达77.9%，原药粗品含量为96.9%。
图4 氟吡啶的新合成路线
6 准备和应用
氟吡啶微溶于水，溶于有机溶剂，可用作多种剂型的配方，如润湿粉（WP），水分散粒剂（WG），粉末（DP），乳液（EC）和颗粒（GR）。同时，氟吡啶具有良好的生理素，可与多种杀菌剂（细菌、异甾酮、吡哆醇、吡啶、吡哆醇、吡哆醇、吡啶、吡哆醇、吡哆醇、吡啶、吡哆醇、吡哆醇、吡哆醇、吡哆醇、吡啶、吡啶、吡咯、吡咯烷、三环素、二氯氰胺、替布氟喹、井群霉素、春韵霉素、乙醚胺等）、除草剂（磺胺类、硫酸盐、蓝藻、除草剂、除草剂、脓毒症等）、兽药（艾夫斯和莫西林等）和 农药配混或桶混合。氟吡啶等产品可预混合制成多种制剂，如可与蚜虫合制成WP、WG、DP和EC剂型，用醚、替布氟喹复配成DP剂型，并将拟除虫菊酯、氯虫苯二氮卓类药物制成GR剂型。研究表明，氟吡啶与多种杀虫剂结合使用时，对稻蝇虱、二氧化虱、花椰菜和鼠尾草等多种害虫，对大米、黄瓜、羽衣甘蓝和豆类具有显著的协同作用（表5）。
表5 与氟吡啶混合有效的农药
目前，氟吡啶单合成及其与拟除虫菊酯、多霉素和三环类化合物制剂已在日本注册用于防治水稻及其幼苗中的各种刺猬害虫，可用于治疗地西泮、水稻负泥虫和稻贻贝等害虫，见表6。此外，氟吡啶在韩国和印度的注册正在进行中，Arysta已于2018年获得在印度开发和销售该产品的独家权利。
表6 在日本注册的氟吡啶制剂产品及其使用方法
第7章 总结与展望
由日本明治水果制药株式会社新开发的杀虫剂氟吡嘧啶作用于烟酸乙酰胆碱受体，用于对抗半翅眼（棉蜱，白粉虱，飞虱，黑尾叶蛾，红胡子百叶和小柿子），鳞片鳍（各种类别的害虫，如小蔬菜和甲虫，茴香（水稻负泥虫和稻象甲虫）， 茴香（马）和双鳍（家蝇）显示出更好的生物活性，可用于水稻，小麦，蔬菜和水果以及非农业地区的害虫控制。由于作用于拟除虫菊酯和三氟苯等尼古丁乙酰胆碱受体的杀虫剂在位置和作用方式上的差异，氟嘧啶对这些杀虫剂敏感和抗性稻蝇虱具有较高的活性，并且对蜜蜂等授粉昆虫相对安全，有望为尼古丁乙酰胆碱受体杀虫剂的可持续发展注入新的活力， 并有较好的市场前景。
氟嘧啶可以使用2-氯-5-氯甲基蚜虫的普通中间体合成，其作用于烟酸的乙酰胆碱受体等多种杀虫剂，其合成途径相对简单。该品种可制成多种不同类型的单一制剂或预混料，茎叶喷雾或土壤灌注处理1次，可有效防治多种作物及其幼苗害虫。目前，氟吡啶仅被开发并注册用于水稻病虫害防治，在其他作物和非农业领域的应用值得研究和开发。同时，由于氟吡啶和拟除虫菊酯等类的主要受体作用于同一类的杀虫剂尼古丁乙酰胆碱受体，且对蜜蜂仍有一定的急性口服毒性，在应用和开发过程中应注意延缓对靶害的抗药性发展，避免对生态环境产生负面影响。
作者：苏州艾科尔化工科技有限公司 谭海军