第59届欧洲肾脏病年会（ERA-EDTA）于2022年5月22日在法国巴黎顺利落下帷幕。本次大会汇集了众多肾脏病领域专家学者，畅谈肾脏病的最新研究进展和诊疗方案优化。
自2020年公布的DAPA-CKD研究，让钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净成为慢性肾脏病（CKD）领域的亮眼新星后，临床反响热烈。然而，在临床实践中也存在一些困惑，此次ERA-EDTA年会公布的两项DAPA-CKD研究事后分析回答了两个临床常见的困惑：CKD患者应用达格列净的获益是否部分归因于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）应用背景？达格列净应用初期出现一过性估计肾小球滤过率（eGFR）下降多少是安全的？本刊特邀四川大学华西医院付平教授对本次大会公布的两项最新研究进行解读。本文整理研究精要，与读者共享！
专家简介
付平 教授
四川大学华西医院肾脏内科主任
华西肾脏病研究所所长
博士/博士后合作导师
中华医学会肾脏病学分会8.9.10届常委
中国医师协会肾脏内科分会常委
中国医院协会血液净化中心管理分会常委
中国中药协会肾病中药发展研究专委会主任委员
世界华人肾脏医师协会副会长
中国医师协会整合医学肾脏病分会副主任委员
中国医学交流促进会肾脏病防治分会常委
中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会常委
四川省医学会肾脏病专委会前任及候任主任委员
四川省医师协会肾脏内科医师分会前任及候任会长
四川省国际医学交流促进会肾脏病专委会主任委员
国际肾脏病学者（ISN Scholar）
《中华医学杂志英文版》等23种杂志编委
达格列净获益不受RASI应用背景影响
随机、安慰剂对照、双盲的DAPA-CKD研究[1]业已证实，对于伴或不伴有2型糖尿病（T2DM）的CKD患者，在肾素血管紧张素系统阻断剂（RASI）治疗基础上，达格列净组较安慰剂组显著降低伴或不伴有T2DM的CKD患者复合终点事件[eGFR持续下降≥50%、终末期肾病（ESKD）、肾脏死亡或心血管死亡]发生风险达39%（P＜0.001），且此获益无论患者是否合并2型糖尿病均存在。次要终点方面，达格列净组较安慰剂组显著降低肾脏复合终点（eGFR下降≥50%、ESKD、肾脏死亡）风险44%（P＜0.001），心血管死亡/心衰住院风险29%（P=0.009），全因死亡风险31%（P=0.004）。
RASI是临床常用的CKD治疗药物，ACEI和ARB具有降压及独立于降压之外的肾脏保护作用。对于尿白蛋白30~300 mg/d、合并糖尿病的CKD患者，推荐使用ACEI或ARB。当尿白蛋白>300 mg/d时，无论是否存在糖尿病，均推荐CKD患者使用ACEI或ARB[2]。
DAPA-CKD研究显示的达格列净获益是在RASI背景治疗上获得的，那么不联合RASI、或者使用低剂量RASI时，达格列净的获益是否依旧？此次ERA-EDTA年会公布的研究数据[3]试图回答此问题。该研究对DAPA-CKD研究进行了事后分析，根据基线处方和ACEI或ARB治疗剂量，进行事件发生时间分析。DAPA-CKD研究中，4296例（99.9%）受试者有可用的ACEI/ARB 剂量数据，1231例（28.7%）应用目标剂量（“靶剂量”）药物，1867例（43.5%）应用≥50%至<100%的目标剂量，1068例（24.9%）应用0至<50% 的目标剂量，130例（3.0%）未应用ACEI/ARB。
分析结果显示，在安慰剂组中，与其他亚组相比，未使用ACEI/ARB的受试者主要结局事件发生风险最高（图1），这与既往认知一致，即未接受ACEI/ARB治疗的CKD风险较接受ACEI/ARB治疗风险高。
更重要的是，无论使用或不使用目标剂量的ACEI/ARB，达格列净对主要复合结局的益处是一致的。次要结果保持了这种一致性（图1）。与安慰剂相比，达格列净改变了eGFR的下降趋势，变化为0.93ml/min/1.73m2[95%置信区间（CI）0.61~1.25]。无论使用或不使用目标剂量的ACEI/ARB，这种效应都存在（交互P=0.877）。由此可见，无论ACEI/ARB的使用或剂量如何，达格列净在减少CKD受试者的主要不良肾脏和心血管结局方面同样有效。
在DAPA-CKD研究中，达格列净已经显示出了降低CKD患者心肾事件、全因死亡风险的获益，此次研究进一步提示，患者的获益不因ACEI/ARB背景治疗而改变：对于已经接受ACEI/ARB治疗的CKD患者，达格列净可以进一步降低心肾事件风险；更重要的是，对于部分CKD患者无法耐受ACEI/ARB治疗，达格列净的出现给患者提供了另一突破机制的心肾保护药物选择。此外，DAPA-CKD研究纳入患者的eGFR下限为25 ml/min/1.73m2，或许我们可以期待在未来，中重度肾功能受损患者也可以从此药物的治疗中获益，延缓进展至肾功能衰竭的时间。
图1达格列净获益不受ACEI/ARB应用背景影响
用药初期肾功能eGFR一过性降低无需忧虑，达格列净安全性再获验证
部分临床医师特别是基层医师往往存在一些误解，一部分认为肾功能eGFR降低时不能应用达格列净，这一点DAPA-CKD研究给出了扎实的证据，即CKD患者（eGFR＞25 ml/min/1.73m2）也可以使用达格列净。另一部分医师，在应用达格列净后短期内出现一过性肾功能eGFR降低（血肌酐升高）时，直接选择停用达格列净，使得原本已经得到心肾保护CKD患者突然丧失了心肾保护效应。诚然，起始治疗后部分患者会出现一过性eGFR降低，那么降低至何种程度是安全的？是否会导致严重后果？此次ERA-EDTA年会上公布的另一项DAPA-CKD研究预先设定的二次分析[4]回答了此问题。
在这项预先设定的二次分析中，分析了DAPA-CKD研究中达格列净和安慰剂组eGFR急性期（从基线至治疗第2周）变化与主次要终点事件相关性，评估了达格列净和安慰剂eGFR急性期变化对主次要终点结局的影响。
分析结果显示，在随机分配到安慰剂的受试者中，eGFR的大幅急性降低与主要和次要终点结局的增加风险独立相关，但在达格列净组中主次要终点结局均与增加风险无相关性（图2）。
图2 达格列净eGFR急性降低与增加主要及次要终点结局风险无关
在接受达格列净治疗的CKD患者中，自基线至治疗第2周eGFR的急性下降与更低的CKD进展率相关。而在安慰剂组中，eGFR的急性降低与更高的CKD进展率相关。此外，eGFR的急性下降与不良事件风险升高无相关性。
DAPA-CKD结果[5]显示，达格列净开始治疗2-4周后eGFR到达最低点，随后eGFR缓慢上升恢复，2-4个月后eGFR开始逐渐稳定，随后eGFR下降速度始终低于安慰剂组。与达格列净相关的eGFR一过性降低可能与其血流动力学改变（管球反馈机制）有关。此次的新研究提示，用药后出现肾功能的一过性eGFR下降，只要eGFR下降程度在30%以内（如DAPA-CKD研究预先设定的二次分析），都是安全有效的，用药时无需顾虑。
总结：
达格列净给CKD患者的获益已有多项研究证实，ERA-EDTA新发布的研究提示：达格列净在CKD人群中的获益不受ACEI/ARB背景药物影响；即使启动后短期内出现一过性eGFR下降也不必担忧，只要在合理范围内（下降＜30%），药物的安全性和疗效仍有保障，长期应用才能使得CKD患者的心肾得到长效保护。
在上市数年后，SGLT2抑制剂达格列净已经成为了横跨2型糖尿病、心力衰竭、慢性肾脏病三大类疾病的治疗药物甚至减少CKD新发糖尿病的预防药物[6-8]。相信随着研究不断披露，达格列净会成为CKD患者优选的心肾保护药物。
参考文献
[1]Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020, 383(15): 1436-1446.
[2]上海慢性肾脏病早发现及规范化诊治与示范项目专家组. 慢性肾脏病筛查诊断及防治指南. 中国实用内科杂志, 2017, 37(1): 28-34.
[3]ERA-EDTA 2022.Effects of dapagliflozin in patients with chronic kidney disease according to background angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker dose.
[4]ERA-EDTA 2022. Correlates and consequences of an acute change in eGFR in response to the SGLT2 inhibitor dapagliflozin in patients with chronic kidney disease.
[5]ProfHiddo J L Heerspink，Niels Jongs，Prof Glenn MChertow, et al, Effect of dapagliflozin on the rate of decline in kidney function in patients with chronic kidney disease with and without type 2 diabetes: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial，The Lancet Diabetes & Endocrinology (2021) doi：10.1016/S2213-8587(21)00242-4.
[6]Peter Rossing, et al, . Dapagliflozin and new-onset type 2 diabetes in patients with chronic kidney disease or heart failure: pooled analysis of the DAPA-CKD and DAPA-HF trials. Lancet Diabetes Endocrinol. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00295-3.
[7]Adapted from Heidenreich PA et al. Central Illustration. Online ahead of print. J Am Coll Cardiol. 2022.
[8]FDA/EMA达格列净说明书.