是什么养活了全世界？——在可持续农作物保护中的出现的生物产品
传统农作物保护产品如农药、杀虫剂等往往会对人体健康和环境造成不可逆的严重伤害，这就导致现代农业对于环保的新型农作物保护产品的“渴望”，这种逐渐提高的“渴望”引发了大量投资者涌入环境友好型可持续农作物保护产品的市场。
Edison资讯集团针对这一新兴市场在2022年4月1日发布了题为“Feeding the World: Biological Products for Sustainable Crop Protection”的调研报告，回顾了这一领域的发展历程，并进一步讨论了包括RNA干扰（RNAi）在内的多种新兴生物技术及相关的生物公司。
01 农作物保护产品
联合国发布的可持续发展目标中的第二条是在全球消除饥荒，实现这一目标需要极高的粮食产量，然而目前病虫害已经成为威胁粮食产量最主要的因素，使用农作物保护产品已经是应对病虫害最常见、最有效的方式。在市场上林林总总的农作物保护产品中，可持续的、环保的、应用生物技术开发的新型作物保护产品正在吸引越来越多的关注。
随着世界各国政府和消费者越来越重视食物安全、环境质量等问题，传统农药在使用上受到的限制也在不断变多，各国政府纷纷立法限制在农业生产过程中使用传统农药的剂量，这就导致农民需要更环保且有效的替代品。除此之外，由于多年来有机合成农药的广泛使用，很多害虫逐渐适应并产生抗药性，使得这些农药的效果逐渐下降。相比之下，利用最新生物技术开发的农药能够很好的应对以上问题，更环保且能避免害虫产生抗药性。
本次的报告中分别以草甘膦和类尼古丁作为传统除草剂和杀虫剂的代表，介绍了它们在过去几十年中的使用状况，以及近些年来表现出的局限性。
在过去的几十年里，草甘膦一直是最常用的除草剂，世界各地的人们都会在播种作物前先施加草甘膦除去杂草，但是最近十年陆续有研究表明它会对人体健康产生诸多副作用。2018年Monsanto公司被起诉没有警告消费者以草甘膦为主要成分的产品Roundup除草剂会致癌，然而即便这起里程碑式的案件引起了全世界的关注，草甘膦仍是目前世界范围内使用最广泛的除草剂之一。尽管目前只有个别国家和地区立法禁止草甘膦的使用，但是可以预见的是，在之后几年内，对这类传统农药的监管一定会越来越严。
类尼古丁是一类可以应用在多种作物上的高效杀虫剂，它能够广泛作用于昆虫的中枢神经系统，这意味着，在有效灭杀害虫的同时，它也会无差别地杀死传粉昆虫，因此欧盟和美国环保局分别于2018年和2020年出台了限制类尼古丁杀虫剂使用的法规。
根据Mordor Intelligence在2022年1月发布的报告，2020年全球用于作物保护的化学制品市场估值为613亿美元，到2026年时预计将会达到735亿美元，复合年均增长率为3.7%；而根据BIS Research在2020年12月的预测，全球农业生物防治剂市场份额将从2019年的33亿美元增长到2025年的74亿美元，复合年均增长率将达到14.5%。由此可见全世界对于农作物保护生物制剂的需求正在飞速增长。
02 新兴作物保护技术的出现
►RNA干扰（RNA interference, RNAi）
RNAi是细胞内用来抑制蛋白合成的一个生物过程，如果善加利用，就能用来阻止害虫的生存和繁殖，目前已经有两种方式将这一生物过程应用于农作物保护中。
►第一种方式是通过遗传修饰作物使其能够合成靶向害虫细胞的RNAi分子。2017年Monsanto就获批一种基于RNAi的生物防治技术专利——SmartStax Pro，该技术能够靶向灭杀一种玉米根虫（此前美国每年需要花费约10亿美元来对其进行防治），通过SmartStax Pro技术，遗传改造的玉米可以产生一种能够抑制细胞膜相关蛋白合成的RNAi分子，当玉米根虫啃食玉米植株时，这种分子就能够进入玉米根虫细胞中并杀死玉米根虫。到2021年，中国农业农村部也批准了这一技术的引进。
（注：Monsanto是美国的一家跨国农业公司，其生产的旗舰产品Roundup是全球知名的草甘膦除草剂。该公司也是全球转基因 (GE) 种子领域领先的生产商 。2018年Bayer宣布完成对Monsanto的收购。）
►第二种方法是工业生产RNAi分子后再将其喷洒到作物表面上。Monsanto也一直在研发这种被称为喷雾诱导基因沉默（spray-induced gene silencing, SIGS）的杀虫方法，2019年Bayer公司向美国环境保护署（Environmental Protection Agency, EPA）提交注册了能靶向灭杀一种瓦螨（这种害虫会危害蜜蜂，使寄生的蜜蜂体重减轻、寿命缩短）的RNAi产品——BioDirect，这也是EPA首次批准的有生物农药活性的外源性RNA成分。
除了Monsanto（Bayer）之外，其他许多生物公司也在开发利用RNAi技术的生物农药。比如GreenLight Biosciences、Renaissance BioScience和Syngenta等公司都在尝试开发基于RNAi的杀虫剂，来防治科罗拉多马铃薯甲虫。由于马铃薯之类的茄科作物的叶片中含有毒性生物碱，这种甲虫逐渐进化出了对应的抗药性，这导致吡虫啉等类尼古丁杀虫剂都无法发挥作用。但是，这种甲虫的肠道中没有核酸水解酶，不能消化RNA杀虫剂，因而使用RNAi衍生的生物农药效果显著。
►激活农作物防御机制
许多植物病原体会产生hairpin类蛋白（广泛存在于革兰式阴性植物病原菌中的一类蛋白质），当农作物被这些病原体入侵时，它们的种子、根和叶等部位会产生能够感应这些蛋白的受体，从而刺激整个植株的代谢活性，促进植物进行光合作用和吸收营养物质的能力。利用这一原理，Plant Health Care公司开发了一种专利产品——Harpin αβ，该产品在玉米、苹果、樱桃、蓝莓、甘蔗等作物上已得到了广泛应用。
此外，Plant Health Care还发布了另外一种短肽类产品，这种短肽模拟了一种诱发蛋白的活性位点，而这种蛋白可以通过激发大豆的天然防御机制来促进大豆的生长。同时，该公司也对短肽的氨基酸序列进行了一些修改，以使其能够更好诱导植物产生抗病性、抗旱性或加速植物根系生长。
（注：Plant Health Care是为农业领域提供经科学验证的生物产品的领先供应商。该公司提供的产品可提高玉米、大豆、棉花和水稻等主要田间作物以及水果和蔬菜等特种作物的健康、活力和产量。截止至2022年5月13日，公司市值3470 万英镑。）
►模拟植物自身产生的害虫抑制剂
许多植物可以产生带有薰衣草或者橙皮气味的萜烯来保护自身以免被昆虫和病原菌侵害，同时吸引传粉者。Eden Research公司为了利用萜烯的这一特性，使用酵母提取物制成可降解的缓释微胶囊，将萜烯包裹起来并逐渐释放，由于微胶囊化的萜烯不受农药残留管控的限制，所以这种产品可以一直使用到农产品的收获期，这有助于减少在成熟前的最后几周损失的农产品。到目前为止，Eden Research已经推出了两款这类产品，一种是杀菌剂，一种是针对根瘤线虫的杀虫剂。
（注：Eden Research是一家AIM上市的上市公司，在微胶囊、萜烯和环保技术方面拥有知识产权和专业知识。公司主要重点是使用萜烯来开发一系列低风险但有效的农业化学品。Eden的产品利用了植物防御机制产生的天然化学物质的杀生功效，尤其是萜烯的抗菌特性。截止至2022年05月13日，公司市值1810万英镑。）
►模拟天然的细菌毒素
植物生长的环境中存在着多种类型的微生物，它们共同组成了植物微生物组，其中一些微生物对害虫有着抑制或杀伤作用。Lavie Bio利用其母公司Evogene的MicroBoost AI计算预测生物学平台来筛选植物微生物组中天然存在的有杀虫特性的微生物，然后利用这些微生物来开发杀虫剂。
（注：Evogene是一家生物技术公司，通过使用预测生物学平台为生命科学市场开发产品。它利用计算生物学技术生产农药、农业生物和农业种子产品。截止至2022年05月12日，公司市值3560万美元。）
03 补充阅读
►RNAi技术原理
RNAi技术的灵感起源于天然存在的RNA干扰（RNA interference）现象。众所周知，信使RNA（Message RNA, mRNA）分子由DNA转录产生，能够指导蛋白质的合成。而细胞中同时还能产生另一种很短的微小RNA（MicroRNA, miRNA）分子，这些miRNA通过与序列互补的靶mRNA分子结合，引导mRNA的沉默或降解，进而影响蛋白的合成和细胞功能。
与天然存在的RNAi过程类似，人工合成的外源小干扰RNA（Small Interference RNA, siRNA）也可以产生与miRNA类似的效果，并实现对特定蛋白表达的抑制。在实际操作中，直接进入细胞的是一段与mRNA靶序列相似的双链RNA（double-strand RNA， dsRNA），dsRNA经Dicer酶加工后会产生siRNA片段，再与具有酶切功能的蛋白结合形成复合体，称之为RNA诱导沉默复合体（RNA-induced silencing complex, RISC）。RISC可以特异识别mRNA并引导mRNA的降解，实现在转录后水平上调节基因的表达量。利用这一原理，可以针对害虫细胞中必需的mRNA设计siRNA序列，当其进入害虫细胞后，就能抑制其生存必需蛋白质的合成，从而灭杀害虫。
►开发RNAi衍生作物保护产品的公司
►Greenlight Biosciences建有一个用来生产双链RNA的无细胞系统平台，这为他们基于RNAi技术的农药产品研发提供了很大便利。该公司预期于2022年推出针对科罗拉多马铃薯甲虫的RNAi衍生生物农药；同时针对瓦螨的生物农药已经在野外试验阶段；除此之外，他们还在研发一种用来防治白粉病的农药。
►Renaissance Bioscience的第二代酵母菌株经过遗传改造后，可以用来生产特定的双链RNA，这是他们开发RNAi衍生农药产品的基础。2021年底，该公司就宣布在一次针对科罗拉多马铃薯甲虫幼虫的独立POC实验中，他们的产品导致了幼虫98.3%的死亡率并且显著降低了甲虫对植物造成的伤害。更重要的是，实验证明他们的产品可以针对甲虫细胞中的多个mRNA靶标，因此不需要担心甲虫进化出适应性的问题，这一产品也已经进入了野外试验阶段。该公司还有许多其他已经获得商业许可的专利技术，比如一种用于酒类生产的酵母细胞，遗传改造使其发酵过程中不会产生带有臭鸡蛋味的硫化氢，从而显著提高产物质量；还有一种用来发酵面包的酵母，通过遗传改造，在120℃以上的温度下发酵时，它可以减少致癌物质丙烯酰胺的产生。Renaissance Bioscience还有一个长远的目标是将他们的RNA生产和口服药物递送平台技术应用于动物和人类健康产品中。
►RNAissance是由 TechAccel 支持的 Donald Danforth 植物科学中心的衍生公司，其开发了一种针对小菜蛾的喷洒式RNA农药，该公司估算小菜蛾每年会造成超过40亿美元的农业损失，这种农药目前还处在野外试验阶段。
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作者 | 李昱昶
校对 | 莫十二 捉蝴蝶的猫
编辑 | 鲤哩
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