曾几何时，万物的生命过程被看作是一场程序化的盛宴，衰老是其落幕前的最后献礼，开场前早已编排好的一切，几乎不可能再被干预。
然而，随着尖端医学科技强势介入，我们意识到，也许生物体也能同计算机运行代码一般，被重新编写、覆盖、输出，生命的轨迹在一定程度上是可以被改变的。
得益于领域内学者们的潜心探索，表观遗传重编程、衰老细胞清除，这些曾以为天方夜谭般的故事正逐渐成真。上月22日，来自耶鲁-新加坡国立大学学院的科研人员们宣布，瞬时细胞重编程或衰老细胞清除延长了果蝇寿命，并且联用两者效果更好，最长可延寿31.6%[1]。
图注：目前该研究正以预印本形式在bioRxiv平台发表
愿舍碎银探抗衰，
贝索斯看好的重编程与衰老细胞清除技术
要问2022上半年衰老研究领域什么话题最火热，在姜茶看来，表观遗传重编程必是占了一席之地。
不知是否与“钞能力”相关，自从曾经的世界首富贝索斯创办“史上最强抗衰老公司”Altos Lab，携30亿美元巨款入局，并宣布以表观遗传重编程作为当下方向，时光派内容部门的小伙伴每每搜集领域最新研究成果时，重编程关联报道可谓常见常新、层出不穷，多到……我们真的写不过来……
表注：2022年表观遗传重编程研究不完全统计
（截至撰文）
不仅靶向器官范围逐渐扩大（包括心脏、肝脏、皮肤等），重编程技术更是从最初单纯导入“山中因子”（四种转录因子，OKSM：Oct4、Sox2、Klf4和cMyc），实现成熟体细胞逆转为多功能干细胞[13, 14]，发展到控制转录因子表达量，目前，不完全或瞬时重编程已被多数研究证实安全性，并能成功改善生物体衰老相关指标[15-17]。
作为一个对抗衰老事业情有独钟的超级富豪，其实早在2016年，贝索斯就投资了一家名为Unity Biotechnology的抗衰老公司，主要开展Senolytics物质（衰老细胞清除剂）的研发。不幸的是，即使不差钱，Unity还是在去年遭遇了“滑铁卢”，明星产品UBX0101二期临床失败，药物研发被迫终止。
短时间内，看似贝索斯好像花了点冤枉钱，但实则他这一布局真的丝毫不差。作为业内翘楚的Senolytics疗法，近来新突破连连，无论是回输免疫细胞[18]，还是服用PCC1（原花青素C1）这样的天然物质[19]，只要体内堆积的衰老细胞被清除，那延年益寿的神话故事就要成真，效果好时甚至能延寿64.2%[19]。
图注：2021年12月7日，权威学术期刊Nature Metabolism刊登大陆学者突破性研究
在贝索斯的“长生不老”版图中，表观遗传重编程“对症”干细胞耗竭，Senolytics疗法“咬准”细胞衰老，对于经典的九大衰老标识[20]，他轻轻松松就已占上了俩，咱就做个大胆的猜测，依靠这“重返青春”的魔力，贝索斯再登世界首富宝座也未可知。
保持肠道干细胞、改变基因表达，
重编程与Senolytics联用初见佳绩
两大青春法宝重编程和Senolytics，若是双管齐下，能否碰撞出更绚丽的火花？科学家们这么想了，就也这么去做了。
以果蝇为试验对象，研究人员通过导入“山中因子”(OKSM)成功实现了肠道细胞重编程。但在清除衰老细胞上，他们没有选择常见的如达沙替尼、槲皮素等物质，而是使用了一种可特异性调控FOXO-p53轴的多肽FOXO4-DRI[21]。这种多肽可与p53竞争FOXO4蛋白结合位点，干扰FOXO4-p53复合体形成，促使p53蛋白转移至衰老细胞，诱导线粒体依赖性细胞凋亡[22, 23]。
一段时间后，学者们发现，单独重编程或Senolytics治疗虽然能改善肠道细胞的分化潜力，但也极大加速了肠上皮细胞的更新周期，带来可能存在的干细胞耗竭问题，而两者联用则在一定程度上改善了这一问题。
图注：重编程与衰老细胞清除在不同时间点都使得肠道干细胞增殖增加
随后，进一步基因表达分析显示，相比野生型果蝇，接受重编程或衰老细胞清除的果蝇，体内与氨基酸代谢、细胞周期调控、特定发育信号通路（如细胞衰老及老龄疾病相关的WNT通路[24]）相关基因出现明显改变。
但意外的是，重编程与Senolytics联合疗法却未被发现有着独特的基因表达模式，学者们推测，或许两者联用的增益效果，还是通过各自途径的效应叠加获得。
图注：不同干预措施下果蝇肠道的基因表达变化
延长寿命31.6%！双管齐下出奇效
尽管上述措施都改善了果蝇体内细胞衰老状况，但持续表达OKSM因子并非佳选择（会极大增加细胞癌变风险[17]），而被誉为Senolytics之父的James Kirkland教授，更是曾表示：“衰老细胞的形成需要10天到6周的时间，每半个月或一个月给药一次就足够了[25]。”
于是，研究人员们对方案进行优化，开展了“多次瞬时重编程或/和Senolytics”，并记录了不同干预措施下果蝇寿命的差异。相比持续细胞重编程与清除衰老细胞，循环多次的策略显然结果要好不少：果蝇的死亡率明显下降，寿命长度得到显著增加，其中，每周两次12小时的循环表达，效果最好。
而在12小时循环表达试验组中，数据结果也显示，重编程与Senolytics联合使用显著延长了果蝇的中位寿命（用于反映群体的平均水平）和最大寿命：相比对照组，联用干预起到了延寿31.6%的意外好效果！
图注：多次瞬时重编程或清除衰老细胞都能延长果蝇寿命，但两者联用效果最好
对于这一惊喜发现，学者们推测，两项干预措施的联用能够在生命早期，进一步降低果蝇死亡风险，帮助其更加长寿。
图注：瞬时重编程与Senolytics联用对降低生命早期的死亡、维持生存最有利
时光派点评
随着衰老领域研究的压茬推进，愈来愈多潜在的靶点被探知，同时也衍生出众多关联的干预措施，选择多了，我们自然也会有这样困扰：不同的干预措施之间，究竟是less is more（少即是多），还是1+1>2？在笔者看来，这一问题的答案因时因势都会不同，像今天的研究，虽然瞬时重编程联用了衰老细胞清除取得了额外增益效果，但若是换了另一种措施，也不见得一定能收获疗效加倍的积极成果，还是得靠实践去检验。
说回今天分享的这项研究，虽联用重编程技术与衰老细胞清除初获成效，也提供了未来一种新的干预思路，但就研究本身，姜茶我还是要提出一些疑惑。
例如，试验中选择通过干扰FOXO4-p53结合，进而选择性清除老化细胞，然而作为体内重要的调控轴线，直接干预是否会影响其他关联信号通路的表达，为试验本身引入干扰因素？好比，活化的p53蛋白显著影响了体内干细胞发展过程[26]，那么，本次研究中体细胞的重编程是否会因此被影响，造成了某些结果偏差？或许，我们还需要再进行一些探索，才能最终确定瞬时重编程与Senolytics真的是“佳偶天成”。
本研究由耶鲁-新加坡国立大学学院理学院Nicholas S. Tolwinski教授主导，Prameet Kaur为第一作者。研究得到了新加坡教育部、新加坡国立大学、耶鲁-新加坡国立大学学院的共同支持。
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