本文来源于一次面试，面试途中对方问到为什么全球药王Humira，在全球销售额超过200亿美元，在国内的销售额却这么低，这背后的深层次逻辑是什么呢？当时我愣了一下，我们可以对全球药王Humira的销售额津津乐道，却往往忘了为什么Humira在国内的销售额表现远远不如全球市场。
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修美乐是什么
Humira是生物药”阿达木单抗”的商品名，是一种单克隆抗体药。阿达木单抗有结合并抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的功能。TNF是一种与许多炎症性疾病如类风湿关节炎、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等相关的蛋白。
千禧年的某天，刚刚上任雅培公司（Abbott）CEO仅1年的迈尔斯·怀特（Miles White），登上了从美国芝加哥前往德国路德维希港的飞机，此次出差目的只有一个，去到巴斯夫（BASF）总部说服其公司主席埃格特·沃舍劳（Eggert Voscherau）将旗下的诺尔制药（Knoll）交给雅培。
最终雅培如愿以偿花了69亿美元得到诺尔，但这笔交易之所以能够促成，不单是因为怀特的亲自出马，不被看见的关键“推手”之一还在于两家公司对一种名为D2E7的单抗类药物的商业潜力，持有截然不同的认知。
作为世界第一款全人源单抗药物，D2E7 正是主要成分为“阿达木单抗”的修美乐（Humira）的前身，也是修美乐能够进化为全球“药王”的起点。
在修美乐上市以前 FDA 已经批准了两款单抗药物上市。一款叫英夫利昔单抗（Remicade），开发者为强生（Johnson）子公司 Centocor 。另一款叫恩布雷单抗（Enbrel），由安进（Amgen）跟辉瑞（Pfize）联合研制。前者的抗体来源，75%取自人类，剩下的25%取自小鼠经过基因编辑实现人源化，属于人鼠嵌合产品。后者则是一种运用DNA重组技术得到的TNF受体-IgG融合蛋白。
修美乐不负厚望，上市第一年就成功在38个国家获得批准，2005年销售额就达到15亿美元，强势演绎“重磅炸弹”速成记，并顺势走出了新世纪“药王”一骑绝尘的业绩。2021年，修美乐年销售额已突破200亿美元大关，累计销售额超1700亿美元。
2013年初，就在修美乐以94.8亿美元打败辉瑞的立普妥登顶全球药品销冠的次年，雅培却在鼎盛期正式完成了资产拆分。被剥离出去的创新药部门组成了一家全新的研究型生物制药上市公司艾伯维（Abbvie）。艾伯维从雅培手里接走了包括修美乐在内的多款畅销专利药。
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修美乐全球销售情况
Humira于2002年12月31日首次获得美国FDA批准，成为全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)单克隆抗体。2004年，修美乐的全球销售额就达到了10亿美元，成为“重磅炸弹”药物。自2012年至2020年，修美乐连续9年荣登全球药品销售榜榜首，2018年近200亿美元的销售额更是创造了史上药品年销售额的新纪录，“药王”美誉可谓是实至名归。
直到2021年，全球“药王”的桂冠易主，由辉瑞和BioNTech 共同开发的一款mRNA疫苗Comirnaty以367.81亿美元的销售额超越了Humira的208.37亿美元，刨去COVID-19疫情背景下疫苗的爆发性需求，Humira位居第二名的销售额仍然远超排名第四的默沙东K药（排名第三位是Moderna的COVID-19疫苗），与此相对于，默沙东pd1靶点的光谱抗癌药K药销售额为171.86亿美元。“药王”的桂冠在抛开COVID-19疫情背景下似乎依旧实至名归。
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修美乐中国销售情况
修美乐于2010年在中国上市，上市10年后，目前获批四个适应症：类风湿关节炎适应症、强直性脊柱炎适应症、中重度斑块型银屑病适应症、中重度活动性克罗恩病。
据PDB数据库(中国医药工业信息中心开发的药物综合数据库)综合22个重点城市的400多个样本医院购药数据发现，修美乐销售情况一直不理想，2015年，重点医院修美乐的销售额为2385万元，此后连续三年销售额持续下降。2018年，修美乐在中国样本公立医院和样本连锁药店的销售额分别仅有2120万元和1460万元。2019年国内样本医院销售额仅1890万元。
2019年11月，阿达木单抗注射液纳入医保目录，纳入医保的适应症包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和中重度斑块状银屑病。纳入医保后，修美乐支付标准为1290元/40mg/0.8ml，降幅达83.02%。以医保报销70%计算，患者仅需自付387元。2020年，修美乐的销售额迎来快速上涨， 样本医院销售额达7008万元，较2019年全年增长270.76%。
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为何复刻不了“药王奇迹”
原因一：适应症远少于美国
2010年，修美乐治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病三个适应症在中国获批上市。此后7年，在中国获批的适应症仅以上三种。2017年以后，修美乐新增适5项应症在中国获批，中至重度活动性克罗恩病、非感染性(中间、后、全)葡萄膜炎、多关节型幼年特发性关节炎、儿童斑块状银屑病和中重度活动性儿童克罗恩病适应症。
自2002年修美乐首次获批上市用于治疗类风湿性关节炎，修美乐如今已覆盖包括皮肤、关节、脊柱和胃肠道等人体相关部位的至少17余种适应症。
原因二：定价过高
修美乐于2010年在中国上市，在中国上市后，修美乐一针7600元，第一个月4针，需花费近3万元，以后每个月两针，每月15200元，年治疗费用近20万元。
直到2019年，国家药监局批准百奥泰研制的阿达木单抗注射液BAT1406（商品名：格乐立）上市注册申请。这是国内获批的首个阿达木单抗生物类似药，适应症为强直性脊柱炎、类风湿关节炎和银屑病等自身免疫性疾病。
修美乐在中国市场出现了阿达木首仿后才低下了“药王”高傲的头颅，2019年艾伯维主动调低修美乐价格，由7600元/支下调至3160元/支，降价幅度近60%。2019年11月，修美乐经过国家医保谈判正式进入医保目录，修美乐支付标准为1290元/40mg/0.8ml，降幅较上一次降价后仍高达59%。
原因三：进入医保目录过晚
与美国以商业保险为主的医疗保障体制不同，大陆的医保体系以国家医保局统筹管理，医保基金对于修美乐等类型的“特药”往往拒绝于大病医保清单之外。在2019年修美乐被纳入医保目录之前，只有深圳和青岛实现了修美乐的医保报销，高昂的自理治疗费用决定了在大陆的医保体系下，自身免疫疾病的患者会选择用得上、用得起的药物。根据媒体报道，在深圳将修美乐纳入大病医保之后，使用修美乐的人数翻了近10倍。
修美乐在纳入医保基金的考量或许有全球定价均衡的考量，但是在中美不同的医疗体系下，美国商业保险更强的支付能力决定了其在美国依旧有较好的市场，为了维持在美国市场的利润，不得不战略性的选择了放弃国内市场。假如在中国为了进入医保目录而实行低定价，或许将对其全球销售造成重大影响。
原因四：专利到期，群狼环伺
修美乐专利在美国、中国和欧洲分别于2016年、2017年和2018年到期。修美乐能够叱咤风云20年，除了不断扩大适应症之外，还建立了坚实的专利丛林。据了解，在美国艾伯维提交了247项与修美乐相关的专利申请，其中100多项被授予通过，这一数量远远超过了艾伯维在欧洲和日本的专利申请量。通过专利长青化（Evergreening），紧扣研发进程在药品生命周期的不同时间点持续申请多个专利，将对标修美乐的仿制药在美国的上市时间从2017年延迟到了2023年。
美国作为修美乐最大的市场，从 2019 年到 2021 年，修美乐在美国的销售额近500亿美元，几乎是艾伯维在欧洲同期销售额的5倍。在中国市场的惨淡销售注定了中国市场不是修美乐的主场，在中国不同的医疗体系下，最终修美乐选择了美国市场为主场，延迟了美国市场的到期时间。
修美乐核心专利已于2016年在中国到期，大陆众多企业开始布局阿达木单抗生物类似药，其中百奥泰、海正生物、信达生物、复宏汉霖、正大天晴均有产品获批上市。在医保谈判和集采的大环境下，如此多的阿达木单抗市场注定成为了红海。即使2019年进入了医保目录，未来在医保谈判和集采中，或许仍旧面临广谱抗癌药pd1的困境。
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还有机会吗
从时间轴来看，进入医保目录是修美乐在中国策略的分水岭，2019年以前，修美乐出于全球定价一致的需求，在中国仍旧维持着高昂的定价，在中国的医保体系下出现了明显的水土不服，在美国依旧是修美乐主要销售地的情况下，这种策略无可厚非，鱼与熊掌不可兼得。患者在自身免疫疾病并不会因为修美乐更好的疗效而选择其，可替代药物在能保证正常的生活下仍是首选。
伴随着专利的过期，可以预见的是不仅是中国市场的阿达木单抗生物类似药的红海竞争，2018年，修美乐在欧洲失去专利保护，至少有6款生物类似药获批上市，而其在美国专利也将于2023年到期，届时至少有9款生物类似药进入美国市场。Evaluate Pharma曾预测，到2026年，修美乐的全球销售额将下降到68.3亿美元。
在国内，考虑到医保谈判和集采的双重压力，修美乐或许情况不同乐观。曾经的全球“药王”或许离迟暮不远了