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2022版CSCO小细胞肺癌诊疗指南内科部分推荐曲拉西利用于化疗前骨髓保护！
2022年4月23-24日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于线上召开。诸多肿瘤领域的专家学者齐聚一堂，见证多部指南更新。小细胞肺癌（SCLC）诊疗指南也囊括其中，在23日的会场上，CSCO专家解读了2022 CSCO SCLC诊疗指南内科方面的更新要点。2022 CSCO SCLC诊疗指南在内科部分新增了骨髓保护药物，本文将针对该部分内容进行分享与解读。
与时俱进，内科部分新增骨髓保护药物推荐
- 新增I级推荐：度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）（1A类）。
- 新增II级推荐：SCLC一线治疗中，曲拉西利或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）作为含铂化疗±免疫检查点抑制剂前的预防应用（2A类）。
- 新增II级推荐：复发SCLC二线治疗中，曲拉西利或G-CSF作为拓扑替康前预防应用（2A类）。
- 新增III级推荐：斯鲁利单抗联合依托泊苷+卡铂一线治疗广泛期SCLC（1A类）。
- 新增注释部分：
1.ES-SCLC部分：CAPSTONE-1研究、TQB2450-III-04、JUPITER028、BGB-A317-312研究。
2.复发SCLC部分：ALTER1202研究亚组结果；安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450治疗实体瘤的IB期研究。
3.局限期SCLC部分：免疫治疗。
曲拉西利获得国内外指南推荐，化疗前使用可有效预防骨髓抑制
在2022年CSCO SCLC诊疗指南的更新中，一线及二线治疗均新增了曲拉西利或G-CSF作为化疗前预防应用的推荐。本次指南新增推荐的药物曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂，可诱导造血干/祖细胞（HSPCs）及淋巴细胞暂时停滞在细胞周期的G1期，减少暴露于化疗后的DNA损伤和细胞凋亡，降低化疗药物对中性粒细胞、红细胞、血小板等骨髓细胞损伤导致的不良反应。更为重要的是，曲拉西利在形成对SCLC患者多系骨髓保护的同时，并不影响化疗疗效与患者生存期，消除了临床医生对应用CDK4/6抑制剂后可能会影响化疗疗效的顾虑。
2021年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准曲拉西利上市，作为全球首个且唯一在化疗前预防性给药，带来全系骨髓保护的药物，将填补这一领域的市场空白，为化疗患者带来全面骨髓保护的有力武器。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中指出，当给予含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂或含拓扑替康方案治疗SCLC时，曲拉西利或G-CSF可作为预防性选择，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。2021年12月，曲拉西利被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评审批程序。
国内化疗导致的骨髓抑制长期面临挑战，曲拉西利瓦解困局
化疗作为SCLC治疗的基石，在晚期肺癌的治疗中占据不可替代的位置。但80%以上的化疗药物能导致骨髓抑制，以中性粒细胞减少、血小板减少为主，化疗相关性贫血的发生率约为70%-90%。SCLC一线化疗中大约有一半的患者发生中性粒细胞减少和贫血，20%-30%的患者出现血小板减少，其中≥3级的中性粒细胞减少和血小板减少分别为20%-35%和10%左右[1,2]。
骨髓抑制作为化疗药物引起的最常见的血液学毒性，不仅会影响化疗的治疗效果，而且可能导致继发感染、贫血、出血等并发症而危及患者生命。因此，本次CSCO SCLC诊疗指南的更新也表明国内SCLC患者在临床上使用化疗方案时可采取骨髓抑制预防措施，以降低化疗引起的骨髓抑制发生率。
国内III研究已达主要研究终点，为国内ES-SCLC患者带来福音
在ES-SCLC一线治疗的随机对照研究（G1T28-02、G1T28-05）[3-5]中，在接受含化疗的治疗方案前，患者随机分配接受曲拉西利或安慰剂治疗。结果显示，曲拉西利组较安慰剂组可显著改善患者化疗体验，降低疲劳、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率，并减少G-CSF的使用和输血。曲拉西利和安慰剂组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相似。
G1T28-03研究[6]显示，ES-SCLC患者在二/三线接受拓扑替康前，使用曲拉西利或安慰剂进行联合治疗，曲拉西利较安慰剂组可显著降低第1周期严重中性粒细胞减少持续时间（2天 vs 7天；P＜0.0001）和严重中性粒细胞减少（40.6% vs 75.95%；P=0.016），曲拉西利组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、PFS和OS均相似。
2022年2月23日，由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的TRACES III期研究宣布达到主要研究终点，即在中国SCLC患者中证实曲拉西利可以显著缩短化疗引起第一周期严重中性粒细胞减少持续时间，该研究将在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会进行壁报展示。
曲拉西利不仅可减少骨髓抑制的发生并改善相关临床指标，还在三阴性乳腺癌临床研究中延长了患者OS。2020年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会公布的研究显示：在吉西他滨/卡铂化疗方案（GC方案）化疗前加入曲拉西利，相比于单纯采用GC方案，可以使三阴性乳腺癌患者的OS由12.6个月提升至19.8个月[7]。曲拉西利+化疗的“减毒增效”的组合正在逐步探索并破解骨髓抑制这一困扰了医患多年的难题，为肿瘤患者带来更长的生存和更好的生活质量。
参考文献：
[1]Jwg A , MD B, Yc C , et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer（CASPIAN）：updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):51-65.
[2]L. Horn, A.S et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med 2018;379:2220-9.
[3]NIH. Trilaciclib（G1T28），a CDK 4/6 Inhibitor，in combination with etoposide and carboplatin in extensive stage small cell lung cancer（SCLC）［EB/OL］.（2020-08-21）［2021-02- 18］.
[4]Daniel D，Kuchava V，Bondarenko I，et al. Trilaciclib prior to chemotherapy and atezolizumab in patients with newly diagnosed extensive-stage small cell lung cancer：A multicentre，randomised，double-blind，placebo-controlled Phase Ⅱ trial［J］. Int J Cancer，2020，148（10）：2557-2570.
[5]NIH. Carboplatin，etoposide，and atezolizumab with or without Trilaciclib（G1T28），a CDK 4/6 inhibitor，in extensive stage small cell lung cancer（SCLC）［EB/OL］.（2021-01-27）［2021-02-20］.
[6]Hart L L，Ferrarotto R，Andric Z G，et al. Myelopreservation with Trilaciclib in patients receiving topotecan for small cell lung cancer：results from a randomized，double-blind，placebo-controlled phase Ⅱ study［J］. Adv Ther，2021，38（1）：350-365.
[7]O'Shaughnessy, et al. 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), Poster #PD1-06.
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