自2019年12月首次爆发以来，新冠肺炎疫情已持续2年5个月。作为遏制新冠大流行的关键，新冠疫苗也已问世1年8个月。截至目前，全球已有46.4亿人接种新冠疫苗。
疫苗（图源：图虫创意）
接种后，绝大多数人无明显不适，少部分人出现接种部位（如手臂）发红触痛，或发热、头痛、疲劳等轻微的自限性症状。接种引起的过敏反应、血栓性血小板减少综合征、心肌炎和心包炎、格林-巴利综合症等严重的不良反应极为罕见[2]。
然而，最近，德国的医生们却发现[3]，辉瑞开发的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）能引发一种罕见的T细胞介导的自身免疫性肝炎。肝病学顶级期刊Journal of Hepatology对此进行了报道。
论文首页截图
这次接种辉瑞mRNA新冠疫苗后出现肝炎的是一名52岁的中年男子。他既往无肝炎等病史，但因甲状腺功能减退，有长期的左旋甲状腺素用药史。他先后接种了两剂辉瑞mRNA疫苗，两次都出现了急性肝炎的发作。
接种第一针的第10天起，患者开始感到进行性的恶心、疲劳、食欲不振和皮肤瘙痒，并出现黄疸，肝功能检查显示为急性混合性肝细胞/胆汁淤积性肝炎。在第一针接种后的第41天，患者完成了第二针的接种。但在第二针接种后的第20天，患者再次出现疲劳、恶心等症状，诊断为急性混合性肝炎复发。
是什么导致了这位患者的肝炎？研究人员对患者进行了病毒学检查，排除了甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒、巨细胞病毒和EB病毒等噬肝病毒感染的可能。血清免疫学显示，患者球蛋白水平升高，抗核抗体、抗线粒体抗体和抗平滑肌抗体等自身抗体阳性。随后，肝组织活检，发现患者的肝小叶坏死，出现凋亡灶，并伴有淋巴细胞、浆细胞浸润。临床症状和检查结果与自身免疫性肝炎一致，患者确诊为自身免疫性肝炎，并在接受了八周的糖皮质激素免疫抑制治疗后康复。
自身免疫性肝炎是机体免疫系统攻击自身肝细胞引起的肝脏炎症[4]，以血清转氨酶升高、自身抗体阳性、高免疫球蛋白血症、肝组织学上存在淋巴细胞和浆细胞浸润的界面性肝炎为特征，一般采用免疫抑制剂治疗，如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭。
自身免疫性肝炎的一大特点是肝脏内B细胞和浆细胞浸润。然而，这名患者与此不同的是，其肝组织中，B细胞和浆细胞比例相对较低，而CD8+T细胞极其丰富。在接种疫苗后，即便是肝炎尚未发生时，CD8+T细胞的激活程度也明显高于健康人群。肝炎发生后，疫苗激发的新冠病毒S棘突蛋白特异性CD8+T细胞在肝内显著富集。而且，CD8+T细胞和S棘突蛋白特异性CD8+T细胞的活化程度随免疫抑制剂的治疗而发生变化。
鉴于在这名患者体内，CD8+T细胞与肝炎的发病和治疗密切相关，研究人员认为，辉瑞的新冠mRNA疫苗能通过诱发细胞免疫引起自身免疫性肝炎，这种肝炎由CD8+T细胞介导，是一种特殊类型的自身免疫性肝炎。
论文研究流程
无独有偶，本次德国公布的这个病例并非孤案。自2021年4月20日首次爆出接种辉瑞mRNA疫苗出现自身免疫性肝炎的病例后[5]，短短的一年时间，仅在欧美国家，后续就已有多达10余例的报道。这些患者虽然基础情况不一，但此前都没有自身免疫性肝炎的病史，而且在接种辉瑞或莫德纳的mRNA疫苗后，也都无一例外地确诊为自身免疫性肝炎。
这些病例报道虽并未像本例一样对疫苗接种后肝炎的免疫相关因素进行探究，但对于新冠mRNA疫苗和自身免疫性肝炎的关系，在巧合和因果之间，都认为是mRNA疫苗诱发了自身免疫性肝炎；并推测，可能肝细胞的某些蛋白与新冠病毒S棘突蛋白抗原相似，产生交叉反应，致使新冠mRNA疫苗诱发的抗体和细胞毒性T细胞攻击了肝细胞[6]，也有可能是“旁观者激活效应”[7]。
此前辉瑞等公司新冠mRNA疫苗引起自身免疫性肝炎的病例报道
由于S棘突蛋白是新冠病毒感染人体细胞的关键，因此开发的新冠疫苗都以S棘突蛋白作为疫苗抗原的靶标。目前，全球范围内，接种的新冠疫苗主要分为五类：灭活疫苗（以科兴、国药为代表），重组蛋白疫苗（以智飞龙科马为代表），腺病毒载体疫苗（以强生、阿斯利康为代表），mRNA疫苗（以辉瑞、莫德纳为代表）和DNA疫苗（以基达斯为代表）。
相比于灭活疫苗等传统技术开发的疫苗，新兴的mRNA疫苗凭借研发周期短和保护率高的优点，在新冠流行期间迅速投入临床运用。其中，辉瑞开发的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）于2020年12月首次获取FDA紧急使用授权，2021年8月正式获批上市，目前接种人数达到数亿，是全球接种人数最多的疫苗之一。
在前期数万人的临床试验中，接种新冠mRNA疫苗人群中未出现自身免疫性肝炎，因此，辉瑞和FDA未将自身免疫性肝炎列为mRNA疫苗的不良反应。然而，随着疫苗数以亿计的大规模接种，原来潜在的不良反应也在逐渐凸显。
文献监测是临床试验的重要补充，是药物警戒活动的重要部分。许多药物不良反应，上市前未发现，直到上市后广泛用于临床，才被临床工作者首先发现。这些疑似的不良反应，以学术论文的形式报道后，由监管机构、制药企业全面分析，证实与药物的因果关系。
在4月8日，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会公布了对上述德国案例的讨论结果，认为现有的证据还不足以支持新冠mRNA疫苗与自身免疫性肝炎之间存在因果关系，目前尚不需要更新疫苗的产品信息，同时将继续密切监测任何新的情况报告，并在必要时采取适当措施。
欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会暂不认为新冠mRNA疫苗引起了自身免疫性肝炎
虽然监管机构出于严谨，未下审慎结论，但鉴于新冠mRNA疫苗是人类首次利用mRNA制作的上市疫苗，对其在大胆利用的同时，我们仍要谨慎对待，不可掉以轻心。
另外退一步来说，即便自身免疫性肝炎是新冠mRNA疫苗的不良反应，根据报道的病例，推测其发生率，仍是十分罕见，更何况病情并非严重，对其我们虽需谨慎对待，但也不可过分担心。
疫情持续至今，新冠疫苗的有效性毋庸置疑，接种新冠疫苗的必要性也毋庸置疑。国内可供选择的新冠疫苗有灭活疫苗、重组蛋白疫苗和腺病毒载体疫苗这三类，没有mRNA疫苗。当前大陆仍有11.7%的人口尚未完成接种[8]，因罕见的风险而拒绝普遍的获益，是一种因噎废食的愚蠢。
因此，新冠mRNA疫苗接种后出现自身免疫性肝炎，虽不一定是巧合，但我们也不必对此过分担忧而拒绝疫苗。
作者｜陈嫩草
来源｜健康界-临床前线
参考资料
[1]https://ourworldindata.org/covid-vaccinations?country=OWID_WRL
[2]https://cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/Pfizer-BioNTech.html
[3]Boettler T, Csernalabics B, Salié H, et al. SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis [published online ahead of print, 2022 Apr 21]. J Hepatol. 2022;S0168-8278(22)00234-3. doi:10.1016/j.jhep.2022.03.040
[4]中华医学会肝病学分会, 中华医学会消化病学分会, 中华医学会感染病学分会. 自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015) [J] . 中华传染病杂志,2016,34 : 193-208. DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2016.04.001
[5]Bril F, Al Diffalha S, Dean M, Fettig DM. Autoimmune hepatitis developing after coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccine: Causality or casualty?. J Hepatol. 2021;75(1):222-224. doi:10.1016/j.jhep.2021.04.003
[6]Tan CK, Wong YJ, Wang LM, Ang TL, Kumar R. Autoimmune hepatitis following COVID-19 vaccination: True causality or mere association?. J Hepatol. 2021;75(5):1250-1252. doi:10.1016/j.jhep.2021.06.009
[7]Camacho-Domínguez L, Rodríguez Y, Polo F, et al. COVID-19 vaccine and autoimmunity. A new case of autoimmune hepatitis and review of the literature. J Transl Autoimmun.2022;5:100140. doi:10.1016/j.jtauto.2022.100140[8]https://ourworldindata.org/covid-vaccinations?country=CHN