本文作者：王瀚
2021 年 12 月 13 日，天津市疾控中心公布，确认从 1 例境外输入感染者的呼吸道标本中检出 Omicron 突变株。这也是中国内地首次发现 Omicron。
2022 年 3 月 26 日 0～24 时，全国 31 个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告新增本土确诊病例 1217 例，新增本土无症状感染者 4333 例。
不仅是中国，Omicron 从去年 12 月席卷全球。据 Our World in Data 统计，截至 3 月 26 日，全球新冠疫苗已接种了 111.6 亿剂，却依然没能防住 Omicron 带来的猛烈冲击。
Omicron：开端还是结束？
3 月 22 日，香港大学医学院召开疫情新闻发布会，预测已有 440 万市民被感染，并预计四月底每日新增会降至 1000 例以内。此外，研究团队还公布了复必泰和科兴疫苗对 Omicron 的真实世界保护效力，这个结果已在网络上广泛流传。
图源：参考资料
对于 20～60 岁人群，接种两针复必泰和科兴疫苗防轻症、中症感染的保护效力分别为 31% 和 17.9%，而对于 60 岁以上人群，接种两针后防重症、危重症的保护效力为 89.6% 和 72.2%。
面对 Omicron，无论哪种疫苗的保护效果都明显弱于在对抗原始毒株时的表现。
英国卫生安全局 3 月 2 日在NEJM上发表了相似的结果。接种两针 BNT162b2 疫苗后的 2 到 4 周，对抗 Omicron 有症状感染的保护效力为 65.5%，但接种 25 周以后效力会降至 8.8%。接种加强针后的 2 到 4 周，保护效力是 67.2%，但在 10 周以后效力也会下降至 45.7%。
类似的情况也包括康复者的再次感染。卡塔尔医疗机构 2 月 9 日在NEJM上发表通讯，曾感染原始毒株和 Alpha 株的感染者在康复后的 10 个月内，防 Alpha 株和 Delta 株感染的保护效力分别为 90.2% 和 92.0%，但防 Omicron 株感染的效力仅为 56.0%。
在确定 Omicron 毒株的致病性弱于 Delta 毒株之后，有一种声音开始出现，认为Omicron 将成为一种「减毒活疫苗」，让未接种疫苗的人群可以通过感染 Omicron 获得免疫力，并可以由此彻底终结新冠大流行。
这样的观点也出现在 2022 年 1 月 19 日刊登于柳叶刀的一篇评论文章中。文章作者提出，根据现在疫情流行情况，届时全世界 50% 人口将感染 Omicron 突变株，集合了多种突变株突变的 Omicron 突变株的感染可以对其他突变株产生保护力，因此可以帮助全人类建立免疫屏障，预防今后的突变株。
作者的结论是，新冠会持续存在，但全人类大流行（Pandemic）会在不久的将来结束。
图源：柳叶刀
但随后，WHO 总干事谭德塞在执行委员会上发言驳斥了这一观点，表示：「那些认为 Omicron 是最后一个突变株，或者疫情已经处于最后阶段的观点，是非常危险的。」
两项血清学研究也揭示了这一观点的隐患。
1 月 4 日牛津大学研究团队在Cell发表的论文显示，Delta 康复者血清对 Omicron 等毒株的中和能力都很弱。
3 月 23 日奥地利研究团队在NEJM发文，未接种疫苗、此前也没有感染过其它毒株的 Omicron 康复者，血清对其它毒株的中和能力也很差。
左图是 Delta 康复者血清的中和实验结果，对 Delta 株平均中和滴度为 703，对 Omicron 株是 27。右图是 Omicron 康复者血清的中和实验结果，对 Omicron 株平均中和滴度为 80，对 Delta 株则为 19。（图源：Cell、NEJM论文）
这些研究意味着，Omicron 康复者可以获得对 Omicron 的中和抗体，但对抗其它突变株则明显不足。而 Delta 和 Omicron 不会是新冠病毒的最后两个突变株。此外，在未接种疫苗的情况下，一些高风险人群仍具有向重症发展的可能性。显然，把 Omicron 视为「结束大流行的疫苗」，这种观点存在巨大隐患。
同时，Delta 和 Omicron 康复者的中和抗体都明显弱于三针疫苗接种者和康复后又接种了疫苗的「混合免疫者」。为了应对 Omicron，接种加强针仍是目前最有效手段。
免疫天花板
尽管 Omicron 感染者多数是无症状和轻症，但一个事实已经摆在我们面前，人类现有的疫苗对抗 Omicron 感染的能力很差，保护时长也不够令人满意，疫苗难以阻挡病毒向免疫低下人群的蔓延。
正如上文所举的案例，接种疫苗后的免疫反应会随时间逐渐消退。接种第三针疫苗虽然能进一步提高免疫水平，但继续增加接种次数不会让免疫水平无限上升，它们的作用只是把免疫水平拉回到第三针后的巅峰状态。
这个现象被 Nature 杂志的新闻形容为单一一种疫苗的「免疫天花板」。中山大学报道的北京生物第四针试验结果，和以色列研究团队报道的 mRNA 疫苗第四针试验结果都出现了这一现象。这个现象也同样出现在流感疫苗和很多动物实验阶段的疫苗中。
图源：作者制图
我们到底需要什么样的加强针？
目前，人类所拥有的所有新冠疫苗都是针对原始毒株研发的。按照原计划，如果没有突变株的出现，第三针会很好地防止原始株的感染，我们可以推迟第四针第五针的接种时间。
然而，Delta、Omicron 等的出现改变了局面。使用原始毒株疫苗对抗突变株，接种间隔很难拉长。如果目标是想要防止感染，最糟糕的情况是每隔一段时间就需要接种一剂疫苗。
那么，我们能否通过预测突变株来更换疫苗序列？
实际上，这一设想暂时还无法实践。虽然每年更换流感疫苗毒株确实已经是常态，但这是由于流感病毒已在人类社会存在了比较长的时间，更换的流程主要是挑选近几年出现的毒株来替换旧毒株，而这个流程目前还无法移植到新冠疫苗上。
洛克菲勒大学病毒学家 Paul Bieniasz 在接受Nature杂志采访时表示，几个月前科学界预测下一个的流行毒株是由 Delta 继续突变出来的毒株，但最终流行起来的是与之非常不同的 Omicron。
考虑到 Delta 和 Omicron 免疫原性的巨大不同，如果当时推进研发 Delta 疫苗，在 Omicron 流行起来时这些努力可能会白费。
安东尼福奇博士和同事今年 1 月在NEJM上撰文表示，诸多事实都暗示着新冠病毒已经很难被消灭，它将会长期地局部爆发和周期性爆发，现有的疫苗局限性已经体现出来，我们需要更广谱更持久的新一代疫苗。
最好的新冠疫苗，一定是打针吗？
脊髓灰质炎、乙肝、麻疹等病毒的疫苗拥有长达十年甚至几十年的保护效力，相比之下，所有呼吸道病毒的疫苗都不够长效。正如本文开头列举的保护效力统计，一些新冠疫苗保护感染的效果甚至不如康复患者产生的免疫反应持久。
一个猜想也由此诞生——肌肉注射的疫苗真的是对抗呼吸道病毒的最优解吗？我们能否让疫苗「模拟」呼吸道病毒自然感染的过程？
肌肉注射和呼吸道感染，最大的区别就是免疫反应发生的位置不同。
新冠病毒主要感染呼吸道。感染发生后，天然免疫细胞首先被激活，抗原递呈细胞携带着抗原向离感染部位最近的淋巴结迁移，那里是 T 细胞和 B 细胞的「大本营」。
离呼吸道最近的淋巴结主要是支气管相关淋巴组织，T 细胞和 B 细胞被激活和扩增后，会离开淋巴结，前往感染部位即呼吸道，进行抗病毒功能。
清除感染后，一些 T 细胞和 B 细胞会形成记忆 T 细胞和记忆 B 细胞，大部分记忆细胞会回到脾脏和淋巴结等免疫器官或随血液循环流遍全身，其中一类记忆细胞则会永久地驻扎在感染部位，构成阻断新冠病原体再次入侵的第一道防线。
气管、支气管、肺的淋巴结
图源：Gray's Anatomy
当肌肉注射疫苗时，离免疫部位最近的免疫细胞「大本营」则是腋下淋巴结。
同样，抗原递呈细胞携带疫苗里的抗原从肌肉组织迁移到腋下淋巴结，激活 T 细胞和 B 细胞，然而这些细胞虽然会随血液循环全身流动，但并不会长期驻扎在呼吸道中，因此无法形成卓越的呼吸道黏膜免疫记忆。
所以，即使疫苗能够在全身诱导较强的免疫记忆，但却不足以完美地保护呼吸道免受感染。
腋下淋巴组织
今年 1 月，弗吉尼亚大学首次提供了相关证据。研究者分别检测了疫苗接种者的外周血和支气管肺泡灌洗液，发现相比于外周血来说，在支气管肺泡灌洗液中很难检测到记忆 T 细胞和 B 细胞。
此外，疫苗接种者呼吸道中的中和抗体水平也弱于康复患者。这表明，在保护感染方面，疫苗可能不如康复患者。美国、英国和卡塔尔超百万人的研究结果也证实了这一点。
通过黏膜途径进行免疫的疫苗，可能是能够有效预防感染的理想疫苗，但黏膜疫苗的发展并不顺利。
目前，全球唯一一款获批上市的黏膜疫苗是阿斯利康子公司 MedImmune 于 2003 年获批的流感减毒疫苗 FluMist，这罕见的成功也这意味着黏膜疫苗在开发过程中会面临着很多挑战，比如鼻腔中的黏液和纤毛等物理和化学屏障会降低黏膜疫苗的递送效率，另外还有佐剂的选择和免疫耐受等技术性问题需要克服。
FluMist 广告视频截图
对于新冠黏膜疫苗，全球目前已有超过十项进入临床阶段，中国的康希诺吸入式腺病毒疫苗和万泰生物的鼻喷病毒载体疫苗均已进行到 III 期临床试验。
作为新冠疫苗加强针，耶鲁大学的黏膜疫苗动物实验结果相继被纽约时报和时代周刊报道。近日，康希诺公布的吸入式疫苗加强针结果也在志愿者中展示出了不俗的潜力。因此，基于免疫学原理和动物实验中的出色结果，黏膜疫苗很有可能是未来提升疫苗防感染保护率的策略之一。
除了接种策略，免疫反应持久性以及如何诱导广谱的免疫反应以应对层出不穷的突变毒株，都是未来需要面临的挑战。
好消息是，多项研究结果已从康复者体内分离得到了广谱的中和抗体，这些抗体不仅能中和 Delta 和 Omicron 等突变毒株，甚至能中和 SARS 冠状病毒和 SARS 相关蝙蝠冠状病毒。
这些广谱抗体识别的区域有可能是 Sarbecovirus 亚属病毒的保守区域，如果能够通过设计疫苗来诱导健康人产生这样的抗体，将成为解决上述所有问题的重要策略之一。新冠大流行不会在短期内结束，Omicron 也可能不会是最后一个突变株，更持久更广谱的新一代疫苗仍是该领域内未来五到十年亟待解决的最重要的科学问题。（策划：z_popeye、监制：gyouza）
致谢：感谢 中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖 对本文做出的贡献
题图来源：视觉中国
参考文献：
[1]www.med.hku.hk/en/news/press/20220322-updates-on-modelling-the-omicron-fifth-wave
[2]N. Andrews, et al., N Engl J Med (2022).
[3]H.N. Altarawneh, et al., N Engl J Med (2022).
[4]W. Dejnirattisai, et al., Cell (2022).
[5]A. Rossler, et al., N Engl J Med (2022).
[6]www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.02.19.22271215v1.full
[7]G. Regev-Yochay, et al., N Engl J Med (2022).
[9]D.M. Morens, et al., N Engl J Med (2022).
[10]A. Broadbent, et al., Respiratory Virus Vaccines. Mucosal Immunology. 2015 : 1129–1170.
[11]www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.01.24.477597v1
[12]www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.03.04.479488v1