世界杯预选赛南美区的较量继续进行，已经提前出线的阿根廷队在主场对阵委内瑞拉队，梅西在这场比赛首发出场。经过全场的较量，阿根廷赢下比赛，比分是3-0，梅西打入1球，创造3大纪录，世预赛积分榜上，阿根廷依然落后巴西4分。
开场后，阿根廷的控球优势非常大，基本上围攻对手的节奏，委内瑞拉只能利用反击制造机会。比赛第33分钟，阿根廷发动进攻，梅西送出直塞，一下子穿越对手4人防线，可惜科雷亚的射门被挡出。
比赛第39分钟，阿根廷打破场上僵局，接到德保罗传中后，冈萨雷斯在门前推射破门，1-0，阿根廷取得领先，虽然梅西在后点包抄，但是队友抢先一步将球打进。上半场比赛，阿根廷的优势非常明显，取得了74%的控球率，射门次数是8次，对方只有1次，委内瑞拉半场没有射正，控球率只有26%。
第53分钟，阿根廷获得一个禁区外任意球机会，梅西主罚，一脚射门绕过人墙，可惜角度一般，委内瑞拉门将拿到球。第61分钟，阿根廷球员在左路传中到门前，阿利斯特在门前包抄射门打高，这让他捂脸遗憾。第64分钟，梅西再度送出妙传，科雷亚在禁区内获得机会，可惜射门太过犹豫，导致对手完成抢断，浪费了梅西的传球。
第68分钟，梅西送出任意球传中，委内瑞拉后卫解围出来。比赛进行到69分钟的时候，委内瑞拉球员飞铲梅西，导致阿根廷核心满地打滚了三圈，然后梅西痛苦倒在地上，长时间没有起身。幸运的是，梅西没有大碍，否则的话，阿根廷主帅安排梅西首发出场，肯定会遭遇质疑，要知道，阿根廷已经锁定出线资格，按理说不应该让梅西在场上如此拼命。
第78分钟，阿根廷反击，迪玛利亚获得单刀机会，然后面对门将世界波挑射破门，非常精彩，看到队友破门，梅西也笑了。第82分钟，接到迪玛利亚的妙传后，梅西在禁区内没有打正，但是对方门将扑错方向，皮球还是进入球门，比分变为了3-0。
这是梅西第28个世预赛进球，第47次在正式比赛为阿根廷破门，算上友谊赛，这是他国家队生涯第81球，都是纪录。最终，阿根廷取得胜利。