肺移植是所有器官移植中风险最大、难度最高的一种。在模拟移植中，科学家使用两种特殊的酶来改变肺的血型。
在各种类型的器官移植中，肺移植是难度相当大甚至最大的一类。每年都有很多在等待名单上苦苦等待的病人因为无法及时找到匹配的肺而去世。导致这种可移植肺数量缺乏的部分原因是供肺和病人的血型不匹配。加拿大的科学家近日在国际著名医学期刊《科学·转化医学》杂志上发表了一项研究成果，使用一种“分子剪刀”的方法，他们把原本A型血的肺转变成了O型，后者在理论上可以供各类血型的病人移植。这种方法的意义并不限于肺移植，未来还可能被用于其他移植器官的血型改造。
起步不晚
与肝、肾等其他器官移植相比，医学界对肺移植的探索并不算晚，但在人身上首次成功却要晚得多。
1933年4月3日，苏联医生尤里·沃罗尼（Yuriy Vorony）开展了世界上首例肾移植手术，但手术未获成功，接受移植的病人两天后即死亡。不过17年后，医学界在肾移植上的探索就获得了回报。1950年6月17日，美国医生理查德·劳勒（Richard Lawler）为一名患有遗传病多囊性肾病的病人做了肾移植。这颗移植的肾脏使这名病人的生命得以延续了5年。
肝移植的起步比肾移植晚很多，但很快也获得了成功。1963年3月1日，美国科罗拉多大学的医生托马斯·斯塔兹（Thomas Starzl）开展了世界上首例人肝移植手术，但手术未获成功。不过首例成功的肝移植手术只等待了4年。1967年7月27日，斯塔兹为一名仅19个月大、患有肝癌的女婴开展了肝移植手术。手术使女婴多活了超过1年的时间，但癌症转移最终夺去了她的生命。由于其在肝移植以及其他器官移植领域的杰出贡献，斯塔兹也被医学界誉为“器官移植之父”。
事实上，肺移植的探索只比肝移植晚起步3个月，但成功之路却要坎坷得多。在托马斯·斯塔兹开展世界上首例人肝移植手术3个月后，1963年6月11日，美国密西西比大学的医生詹姆斯·哈代（James Hardy）开展了世界上首例人肺移植手术，但这名接受单肺移植的病人仅存活了18天。尽管随后医学界又做了多次肺移植的尝试，但都以失败告终。直到心肺旁路手段（通过体外循环暂时接管心肺的功能，使血液在手术时保持循环，移除血液中的二氧化碳并提供氧气）以及一些免疫抑制药物取得进一步发展后，首例肺移植的成功才会到来。无数病人和病人家属还要苦苦等待20年：直到1983年，医学界才成功实现了首例单肺移植，3年后，首例双肺移植才得以成功。创造这两项“首次”的都是加拿大多伦多大学的医生乔尔·库珀（Joel D. Cooper）。
难度最大
虽然距首例肺移植成功已经过去近40年，但时至今日，与肝、肾等器官移植相比，肺移植仍然有更大的难度。这一点一定程度上从拥有肺移植资质的医疗机构的数量就能看出来。中国国家卫健委2021年发布的《具有人体器官移植执业资格的医疗机构名单》显示，全国共有180家医疗机构拥有器官移植资质，其中能够开展肝移植和肾移植的机构分别为109家和143家，而能够开展肺移植的仅有49家。能够开展心脏移植的机构甚至都比能够开展肺移植的机构多，有66家。另据上海市胸科医院胸外科杨骏医生在接受中国媒体采访时介绍，“肺时刻都在与外界交换气体，手术本身的难度和手术后的感染控制、术后慢性排异反应等等问题，肺移植相比其他器官移植都更加严重”，因此“肺移植可以说是所有器官移植中最难、风险最大的一种”。
除了技术等层面的原因外，符合要求、可供移植的肺的缺乏也推高了开展肺移植的难度。根据能够查到的最晚近资料（2019年），全国2019年共完成器官捐献5818例（有些种类的器官一个可以用于不止一个病人移植），其中肺移植仅489例。在数据统计更为全面和公开的美国，2021年完成的肝、肾捐献分别为9236例和24670例，而肺移植仅为2524例。
和其他器官移植一样，病人获得匹配的肺的一个阻碍是捐赠者与病人的血型不匹配。在捐赠的肺相对较少的情况下，这种情况的影响显得更加严重。这一点从不同血型的病人在器官移植等待名单上的等待时间就能看出来：与A、B和AB型血型的病人相比，对血型匹配要求最高的O型血的病人在等待名单上的等待时间更长，在等待期间死亡的风险也比其他血型的病人高20%。
毫无疑问，如果能够解决这个血型匹配的问题，那么病人的等待时间就可能大大缩短。《科学·转化医学》发表的这项研究试图解决的正是这个问题。研究人员希望从移植难度最大、捐赠器官相对较少的肺移植出发，把原本因为血型不匹配无法用于移植的肺转换为可供特定病人移植的肺。在这项研究中，这些科学家把原本A型血的肺转变成了理论上可以用于所有病人的O型血的肺。主导这项创新的科学家来自在肺移植领域声名显赫、拥有优秀传统的机构：与首次成功完成肺移植的乔尔·库珀一样，他们也来自加拿大的多伦多大学（另有合作者来自加拿大英属哥伦比亚大学）。
A、B、H
在大众熟悉的ABO血型系统中，人的血型分为A、B、AB和O型四种。这些血型得名于红细胞表面“矗立”的抗原。A型血的红细胞上有A抗原，B型血的红细胞上有B抗原，AB型血的红细胞上既有A抗原又有B抗原。A、B两种血型的血液中分别有B抗体和A抗体，AB型的血液中则既没有A抗体也没有B抗体。如果输血时血型不相容——比如将A型血输入B型血的人体内——血液中相应的抗体就会与红细胞上的抗原发生反应，导致红细胞凝集堵塞毛细血管以及红细胞破裂溶血，一系列的连锁反应可能危及生命。由于AB型血型的人血液中既没有A抗体也没有B抗体，因此在情况紧急时可以接受任何血型的血（但量不能大，输血的原则总是输同型血）。
在大众的认知中，很多人误认为O型血的红细胞表面没有抗原。但就ABO血型系统来说（还存在其他独立的血型系统，分别有其对应的抗原），O型血的红细胞表面存在一种H抗原。这种H抗原不会与A抗体和B抗体发生反应，这也是在情况紧急时O型血可以输给任何血型的人的原因。事实上，H抗原还是A、B抗原的基础：人体是以H抗原为“底座”，在上面添加额外的元件，产生A抗原和B抗原的（确实有少数人的红细胞表面上连H抗原都没有，这些人的血型就是所谓“孟买血型”，也就是大众常说的“熊猫血”）。把思路倒过来，如果去掉A、B抗原上的这些额外元件，那么理论上你就能把A、B型血的红细胞转变成O型血的红细胞。
多伦多大学的这个研究团队采取的正是这种策略：使用两种“分子剪刀”，他们“剪”掉了A型血肺的红细胞上多余的抗原元件，留下了H抗原。
2020年7月21日，在医院救治166天、接受肺移植手术92天后，湖北首例新冠肺炎终末期肺移植患者崔志强从武汉大学人民医院出院。（视觉中国/图）
“分子剪刀”
红细胞表面的这种H抗原是一个由4个（共3种）糖类模块组成的糖链。在合成H抗原时，机体会利用一些酶把这些糖类模块逐一添加到细胞表面的一个“骨架”上。合成出的H抗原不仅为O型的红细胞提供了身份，还为A、B、AB型的红细胞产生各自的抗原提供了“底座”。利用各不相同的酶，不同血型的机体会把两种糖模块添加到H抗原上。添加其中一种糖模块会产生A抗原，添加另一种糖模块则会产生B抗原，分别对应于A、B两种血型。而在AB型血的红细胞上，机体在有些“骨架”上添加了一种糖模块，在另一些“骨架”上则添加了另一种糖模块。
2019年，利用一名AB型男性的粪便样本，这个团队的科学家对其肠道菌群中近2万个基因进行了筛选，发现了两种特殊的酶。这两种酶能像剪刀一样分两步“剪掉”A抗原上多余的元件，将其转变成H抗原。
在这项新的研究中，这个团队探索了使用这两种酶来改造可移植器官的血型是否可行。研究者首先在较低的层级上对这两种酶的有效性做了检验。由于此前的研究结果就已经表明，这两种酶能够把血液中红细胞上的A抗原转变为H抗原，因此新研究中的这些检验都是由浅入深地论证后续在肺上开展实验是否可行。
科学家首先检测了这两种酶是否能够高效地在离体肺灌注系统的灌注液中发挥作用。通过对肺进行常温灌注和通气，这个系统能够模拟供肺的体内环境，被用于保存、评估、处理肺脏（包括在移植前对供肺的各种处理）。另一方面，这项新研究最后一个阶段的探索也是在离体灌注的肺上开展的。因此非常有必要先检测这两种酶在灌注液中的有效性。他们的检测发现，只需向含有A型红细胞的灌注液中加入很少量的酶并静置30分钟，所有红细胞表面A抗原的多余元件就会被这两种酶“剪掉”，从而将A抗原转变为H抗原。
此前的研究发现，除了分布在红细胞的表面外，决定血型的抗原还可能分布在其他一些类型细胞的表面。这项研究的研究者为此使用染色方法做了观察，他们发现在肺的某些细胞的表面，也存在决定血型的抗原。鉴于此，研究人员在尝试改变肺的血型前，先在组织的层面上做了探索。他们使用了A型血的人的主动脉来验证这两种酶的有效性。与灌注液中的红细胞一样，他们发现只需要使用很低剂量的酶，主动脉上的A抗原在很短的时间里（移植手术前离体灌注系统对供肺进行处理的时间内）就能被转换为H抗原。
“剪”出O型肺
最后，研究人员在离体肺灌注系统上对8双A型血的肺做了血型转化的尝试（所有肺均预先经过评估，使用的都是无法再被用于移植的肺）。这些肺被与离体灌注系统相连，模拟身体内环境中的状态。科学家随后在灌注液中加入这两种酶，并在灌注1小时和3小时后检测了肺中的抗原。检测发现，仅仅灌注1小时后，超过97%的A抗原就已经被去除掉了，并且出现了越来越多的H抗原。此外，研究人员既没有观察到肺的状态和生理功能出现明显的变化，也没有观察到炎症反应的迹象。这种使用“分子剪刀”改变器官血型的方法似乎确实可行。
毫无疑问，对这种方法有效性最直接的检验是将血型转换后的肺用于开展移植实验。但由于研究中使用的都是无法再用于移植的肺，以及初步实验的风险性等原因，研究人员无法将这些改变了血型的肺真正用于移植。因此，他们使用另外3双A型血的肺开展了模拟移植研究。
在模拟的移植研究中，研究人员首先把一双肺一分为二，将两侧的肺分别与一个离体灌注系统相连。在这两个灌注系统中，一个的灌注液里加入这两种酶，另一个则不加。由于两个系统的肺来自同一个捐赠者，因此两者可以互为比较。在被酶充分处理后，科学家分别向两个系统中加入了O型血的血浆，模拟肺被移植入一名O型血的病人体内的过程，并在随后的4个小时里对肺的各项指标进行检测。研究发现，经过酶处理，被转换成O型血的肺不会与加入灌注系统的O型血中的A抗体发生免疫反应。而没有经过酶处理，作为对照的那一侧肺则很快会把灌注液中的A抗体结合光。这意味着肺组织中的A抗原与灌注液中的A抗体产生了显著的免疫反应。与之相对应的是，在向灌注系统中加入O型血的血浆后，没有转换血型的肺的功能以及其他一些指标都因为免疫反应表现出了异常，而转换了血型的一侧肺则没有，可以正常执行功能。
这一系列的结果初步证明，利用这把“分子剪刀”，可以把A型血的肺转换为O型，供各种血型的病人移植。从原理类似性的角度看，如果能够找到合适的酶，B型血的肺没有理由不能转换成O型。此外，如果肺的血型可以被转换，那么肝、肾、心等其他器官的血型理论上也可以用这种策略来改变。因此，这项研究最为重大的意义是提供了一种可能的改造出各种O型——也就是通用型——可移植器官的策略和方法。
下一步
尽管这项研究的成果很鼓舞人心，但将其应用于临床似乎还为时过早。这项研究的研究者意识到的一个问题是，A型血的机体中始终存在负责向H抗原上添加A抗原元件的酶。这意味着假如真的把经过改造的肺移植到人体内，这些酶有可能重新向H抗原上添加这些元件，把原本“剪”出的H抗原转变回A抗原，而这有可能引发人体对肺的排斥反应。
因此，沿着这项研究的方向，下一步更合理的探索是用这种方法改变实验动物器官的血型，将其移植到其他血型的动物体内，观察动物的反应。在各类实验动物中，狒狒是与人最接近的动物模型，但由于多方面的原因（比如耗时、耗资等），多伦多大学的这个团队认为现在就用狒狒开展研究并不是最好的选择，因此他们打算先用小鼠来进一步验证这种方法的可行性。如果验证获得成功，他们相信这种方法在未来将极大地缩短病人等待可移植器官的时间。
南方周末特约撰稿 陈彬