*仅供医学专业人士阅读参考
赛沃替尼治疗MET扩增的肺癌脑转移病例分享~
该病例最初诊断为EGFR 21L858R突变阳性的晚期肺腺癌，经过吉非替尼一线治疗、奥希替尼二线治疗和奥希替尼+克唑替尼三线治疗后，患者出现脑转移，且基因检测结果显示T790M突变和c-MET扩增。给予奥希替尼+赛沃替尼四线治疗后，脑转移灶缩小。该病例由广西医科大学第一附属医院余谦教授提供，并由卜庆教授点评。
病例回顾
女，48岁。
主诉：因“反复胸痛1周”于2018年2月8日至广西医科大学第一附属医院肿瘤内科就诊。
现病史：2018年2月初无明显诱因下出现胸痛，位于胸骨右侧，为持续隐痛，与活动无关，休息不能缓解，无咳嗽、咯血等不适。
既往史、个人史、家族史：均无特殊。
查体：PS评分1分，胸骨柄有压痛，余查体无特殊。
胸部CT：右肺下叶前基底段周围型肺癌并右肺门、纵膈淋巴结转移，并胸骨、Th4、11椎体骨转移。
MRI增强：左侧小脑半球内侧缘脑软化灶。
PET/CT：右肺下叶前基底段周围性肺癌并全身多处骨转移。
肺穿活检病理：（右肺下叶基底段） 腺癌，CK7（+）、TTF1（+）、NapsinA（+）、P40（-）、Ki67（+约20%）。
组织基因检测：EGFR 21L858R（+）、ROS1（-）、ALK（-）。
诊断结果：右下肺腺癌cT2aN2M1 Ⅳ期，EGFR L858R（+）、ROS1（-）、ALK（-），并右肺门、纵膈淋巴结转移，并全身多处骨转移。
图1：赛沃替尼治疗前后MRI检查结果
该患者因胸部隐痛就诊，并诊断为EGFR 21L858R突变的晚期肺腺癌患者，经一代EGFR-TKI吉非替尼一线治疗后，原发灶缩小。但一年多后患者出现头晕头痛，MRI检查怀疑脑转移，因此换用三代EGFR-TKI奥希替尼二线治疗，并且患者头晕头痛缓解。随后患者再次出现进展，并存在右上腹隐痛。CT检查提示肺病灶增大、肝转移瘤，且基因检测显示EGFR 21L858突变和MET扩增，因此给予三线奥希替尼+克唑替尼治疗。经治疗后，腹痛缓解。
之后该患者出现头晕伴视物模糊，MRI检查提示脑转移瘤。而且，脑脊液基因检测结果显示T790M突变和MET扩增。故四线治疗方案调整为奥希替尼+赛沃替尼。2个多月后疗效评估显示，肺部病灶大致同前，但脑转移灶缩小。
病例提供专家
余谦教授：EGFR-TKI耐药后应进行基因检测，以指导精准治疗
大陆约一半肺腺癌患者存在EGFR突变，虽然EGFR-TKI选择众多，但大部分患者最终难以逃脱耐药的“魔咒”。MET扩增是EGFR-TKI治疗后的耐药机制之一，一/二代EGFR-TKI耐药后发生率为5%-21%[1-2]，三代EGFR-TKI耐药后发生率为15%-30%[3-4]。
MET扩增包括定点扩增和多倍体两种形式。FISH是组织MET扩增检测金标准，多倍体和定点扩增均能检出。基于FISH检测，MET扩增越高，接受MET-TKI治疗的疗效越好。MET GCN≥5或MET/CEP7≥2是目前FISH检测常用的耐药后MET扩增定义[5-8]。
相较于FISH，组织NGS能检测出大部分MET局部扩增，然而可能遗漏多倍体。但其可同时检测MET突变和融合等其他变异，且能实现多基因共检，因此在临床实践中的应用更为广泛。MET扩增的检测尤其在EGFR-TKI耐药人群中，如有充足的肿瘤组织标本，可以优先考虑NGS。对于特殊患者人群，如EGFR-TKI耐药后T790M以及其他耐药机制阴性、肿瘤细胞含量低，或者NGS检测结果在临界值附近无法确定时，建议使用FISH复测。血浆样本也可用于MET扩增检测，但其相比组织检测的灵敏度低，检测阴性并不能排除MET扩增，只能作为临床参考[9]。
数字PCR检测技术是潜在的MET扩增检测手段，其无需标准曲线的绝对定量、使用操作便捷、检测时间短、可使用血液ctDNA样本、定量检测敏感度可达0.001%，而且数据解读简单，无需复杂的分析，具有多重优势。数字PCR与FISH检测的一致率为98.0%[10,11]。不过目前该检测技术仍在探索中。
该病例在治疗过程中，根据自身情况多次进行基因检测，并根据检测结果调整治疗方案。在检出脑脊液检测出T790M突变和MET扩增后，患者接受奥希替尼+赛沃替尼治疗，脑转移灶缩小，不仅印证了奥希替尼+赛沃替尼联合治疗方案的疗效，也提示了在EGFR-TKI耐药后MET扩增检测的重要性。
因此，肺癌患者在靶向治疗过程中，如果出现耐药、疾病进展，应再次进行基因检测，以明确耐药机制，指导后续治疗方案选择，从而为患者带来最大获益。
专家点评
卜庆教授：脑转移灶缩小，赛沃替尼为MET扩增患者提供高效选择
MET扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制之一，然而以往此类患者的治疗手段有限，接受化疗或免疫治疗的效果并不令人满意。INSIGHT研究[12]显示，一/二代EGFR-TKI治疗后T790M-/MET扩增患者化疗中位无进展生存期（PFS）仅4.2个月。此外，一项研究[13]评估了25例EGFR-TKI经治后接受纳武利尤单抗治疗的患者疗效，结果显示在包含MET扩增患者的队列中，纳武利尤单抗单药治疗中位PFS仅1.5个月，获益有限。因此EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC患者亟需新的治疗手段。
TATTON研究[13]探索了奥希替尼+赛沃替尼双靶治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC的疗效。TATTON研究B队列分别纳入既往经过三代EGFR-TKI治疗（B1，n=69）、未经过三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性（B2，n=51）和未经过三代EGFR-TKI治疗且T790M阳性（B3，n=18）的患者；D队列纳入未经过三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者（n=42），患者接受每日一次口服奥希替尼+赛沃替尼联合治疗。
结果显示，B1、B2和B3部分的中位PFS分别为5.5个月、9.1个月和11.1个月，中位缓解持续时间（DoR）分别为9.5个月、10.7个月和11.0个月；D部分中位PFS为9.0个月，中位DoR为9.7个月。值得注意的是，B和D组基线脑转移患者分别占了48%及29%。该研究结果提示，无论T790M状态，赛沃替尼+奥希替尼对MET扩增均具有良好、持久的抗肿瘤活性。
此外，II期ORCHARD研究[14]初步疗效分析显示，对于奥希替尼一线治疗耐药后病情进展且存在MET扩增的患者，赛沃替尼+奥希替尼方案治疗的客观缓解率（ORR）为41%（均为确认部分缓解），而且至数据截止日，所有确认部分缓解患者仍在治疗中。
该病例存在脑转移，基因检测结果为T790M突变和MET扩增，经赛沃替尼+奥希替尼治疗后，脑转移灶缩小。由此可见，赛沃替尼与奥希替尼的双靶治疗方案对存在脑转移的MET扩增患者具有显著的疗效获益。赛沃替尼是国内首个且目前唯一一个获批上市的高选择性MET抑制剂，期待其用于MET扩增的更多研究公布，从而惠及更多患者！
点评专家简介
卜庆 主任
广西医科大学附属第一医院，肿瘤科主任医师，医学博士
中国南方肿瘤临床研究协会肺癌专业委员会委员
广西临床肿瘤学会肺癌专业委员会主任委员
广西临床肿瘤学会副秘书长
广西抗癌协会青年委员会副主任委员
广西抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
广西医师学会肿瘤MDT专委会副主任委员
广西肿瘤生物治疗专业委员会常务委员
广西癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
广西医师协会肿瘤科医师分会常务委员
广西医师协会肿瘤化疗医师分会常务委员
广西医学会肿瘤化疗学分会委员
广西抗癌协会化疗专业委员会委员
广西医师协会血液科医师分会委员
提供病例专家简介
余谦 主治医师
广西医科大学第一附属医院肿瘤内科
广西临床肿瘤学会肺癌专业委员会常务委员
广西临床肿瘤学会青年专家专业委员会委员
广西临床肿瘤学会委员
广西抗癌协会委员
参考文献：
[1]Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375.
[2]Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(52):20932-7.
[3]Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.
[4]Wang Y, Li L, Han R, et al. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib[J]. Lung Cancer. 2018;118:105-110.
[5]Lai GGY, et al. Clonal MET Amplification as a Determinant of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(11):876-884.
[6]Go H, et al. High MET gene copy number leads to shorter survival in patients with non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2010, 5(3)/305‐313.
[7]Robin Guo, et al. MET-dependent solid tumours - molecular diagnosis and targeted therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9)_569-587.
[8]Sequist LV, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.
[9]非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）.
[10]Postel M, et al. Droplet-based digital PCR and next generation sequencing for monitoring circulating tumor DNA: a cancer diagnostic perspective. Expert Rev Mol Diagn. 2018;18(1):7-17.
[11]Yanni Zhang, et al. Detection of MET Gene Copy Number in Cancer Samples Using the Droplet Digital PCR Method. PLoS One. 2016;11(1):e0146784.
[12]Wu YL, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020;8(11):1132-1143.
[13]K.Haratani, et al. Tumor immune microenvironment and nivolumab efficacy in EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer based on T790M status after disease progression during EGFR-TKI treatment. Ann Oncol. 2017;28(7):1532-1539.
[14]Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.
[15]Helena A Y, et al. ORCHARD osimertinib + savolitinib interim analysis: A biomarker-directed phase II platform study in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib. ESMO 2021, Abstract 1239P.
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点