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哺乳动物早期胚胎着床前经历受精卵→囊胚等几个阶段，囊胚中的内细胞团（ICM）着床以后将逐步发育成为胚胎的所有组织。从ICM分离出来的细胞称之为原始态(naive) 胚胎干细胞，具备多能性，但是还没有为谱系分化做好充分的准备。直到囊胚着床，形成上胚层，才开始逐步分化发育成胚胎各种组织，从上胚层分离出的细胞被称之为始发态 (primed) 多能性干细胞。
近年来，借助微量细胞高通量测序技术，早期胚胎发育阶段的染色质变化逐步被揭示。比如，在发育相关基因启动子区（通常含有CpG岛），多梳蛋白复合体（PRC）所催化的转录抑制性组蛋白修饰在受精后会被抹去，在着床期才重新建立起来【1,2】，和激活性的H3K4me3修饰共存，表现出bivalent状态，对于控制着床后的分化发育至关重要，PRC核心基因缺失则导致小鼠原肠胚形成缺陷和早期致死。尽管如此，PRC转录调控功能在着床期这一特定时空阶段建立的分子基础一直不清楚。
2022年2月23日，天津医科大学吴旭东教授团队和同济大学张勇教授团队合作在Molecular Cell上发表了题为CpG island reconfiguration for the establishment and synchronization of polycomb functions upon exit from naive pluripotency的研究论文，揭示了着床期小鼠胚胎中PRC在CpG岛从头建立功能的分子机制。
研究者通过分析早期小鼠胚胎转录组学数据发现，在着床期即胚胎干细胞多能性状态由原始态转向始发态过程中，KDM2B长异构体(KDM2BLF)的表达被激活，并在E7.5之后表达下调，恰恰和PRC在CpG岛建立功能的时间窗一致。
有意思的是，KDM2B本身高亲和力地结合CpG，并且能结合PRC1蛋白【3】，相对于短异构体，KDM2BLF具有H3K36me2去甲基化酶活性【4】，研究者还发现KDM2BLF能与染色质重塑复合物相互作用。通过构建KDM2BLF酶活性突变的胚胎干细胞和小鼠模型，研究者进一步证实KDM2BLF一方面通过其去甲基化酶活性抹除CpG岛的H3K36me2（此前生化活性研究证实其不利于PRC2催化H3K27me3），另一方面通过招募染色质重塑复合物增加CpG岛的染色质可及性，为PRC稳定地建立功能创造条件。着床期这样预先的设置bivalent状态，使众多的谱系基因在着床后发育过程中“一起向未来”：默认地处于沉默状态（PRC维持），但是在有合适分化发育信号的情况下可被激活（PRC去除），确保基因的时空特异性表达。与此机制一致， KDM2BLF酶活性缺失的小鼠胚胎表现出着床后发育缺陷。因此，该研究揭示了着床期时空特异激活的KDM2BLF清除CpG岛的染色质障碍，帮助建立PcG功能和bivalent状态，为着床后胚胎发育做好准备（预则立）。这一发现丰富了哺乳动物胚胎发育早期细胞命运转变的调控网络，揭示了组蛋白修饰从亲代传递到子代并重建功能的多层次表观遗传学机制。
吴旭东教授和张勇教授为这篇文章的共同通讯作者。吴旭东课题组的霍大伟博士、张勇课题组的博士生余招伟，为本文共同第一作者。此外，该工作得到了清华大学颉伟教授、生物物理所李国红教授的大力帮助，英国癌症研究所Kristian Helin教授及南丹麦大学Ole Jensen教授的质谱数据的支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.01.027
参考文献
1. Marks H, Kalkan T, Menafra R, Denissov S, Jones K, Hofemeister H, et al. The transcriptional and epigenomic foundations of ground state pluripotency. Cell. 2012;149(3):590-604.
2. Zheng H, Huang B, Zhang B, Xiang Y, Du Z, Xu Q, et al. Resetting Epigenetic Memory by Reprogramming of Histone Modifications in Mammals. Mol Cell. 2016;63(6):1066-79.
3. Wu X, Johansen JV, and Helin K. Fbxl10/Kdm2b recruits polycomb repressive complex 1 to CpG islands and regulates H2A ubiquitylation. Mol Cell. 2013;49(6):1134-46.
4. He J, Kallin EM, Tsukada Y, and Zhang Y. The H3K36 demethylase Jhdm1b/Kdm2b regulates cell proliferation and senescence through p15(Ink4b). Nat Struct Mol Biol. 2008;15(11):1169-75.
附：吴旭东研究组博士后研究人员招聘启事
吴旭东教授是天津医科大学医学表观遗传学协同创新中心卓越PI，同时任中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）兼职研究员，入选中组部青年拔尖人才, 天津市特聘教授, 天津市创新推进计划中青年领军人才。长期致力于干细胞和肿瘤表观遗传学研究，课题组主持国家重点研发计划、国家自然基金面上项目、天津市杰青、天津市自然基金重点项目等，建立了多种动物模型、完备的基因编辑和表观基因组学前沿技术平台，并营造了团结、愉快、富有创造性的实验室文化氛围。因课题开展需要，面向海内外公开招聘博士后研究人员2-3名。要求细胞生物学、生化与分子生物学、或者生物信息学等相关专业研究经验，获得博士学位3年之内，年龄不超过35岁，有RNA生物学研究经验或者高通量数据分析经验者优先。课题组将提供良好的科研条件和职业发展平台，工资待遇可根据申请人的资质和能力双方商议。
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制版人：十一
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