20世纪初，诺贝尔奖得主Karl Landsteiner博士发现了人类的ABO血型。百年来科学积累发现，血型不仅与安全输血相关，还能影响人体免疫和疾病感染[1]。但鲜为人知的是，ABO血型其实与人体微生物也有着千丝万缕的关系[2]。
人红细胞表面ABO抗原示意图。引自参考文献[1]
去年1月，刊登在《自然·遗传学》期刊的研究报道，人体ABO血型跟肠道微生物组成的关联[3]。基于德国人群，科学家们发现ABO和FUT2基因的互相作用对肠道中的拟杆菌(Bacteroides)和粪杆菌(Faecalibacterium)的丰度有一定的影响。
然而这个发现仅限于德国人群，信号没有达到全局(Study-wide)显著性，也没有被其他人群验证。研究使用了16S rRNA基因扩增测序鉴定菌群，该技术对菌群的解析度有限，其鉴定表现不如更可靠的鸟枪法宏基因组测序。
今年2月3日，《自然·遗传学》又背靠背发表了两项基于大人群的宿主和肠道微生物的关联研究，同时验证了ABO和FUT2基因的互作对肠道微生物组成的影响。
第一个研究是基于约6000人的芬兰队列，由Michael Inouye领衔的墨尔本、剑桥、赫尔辛基以及圣地亚哥多个研究室组建的国际团队完成[4]，中国研究者覃友文博士是这个研究的独立第一作者(目前就职于深圳华大基因)。
芬兰队列论文首页截图
另一项研究是基于约7700人的荷兰队列，由Alexandra Zhernakova和Serena Sanna领衔的欧洲团队完成[5]。
值得注意的是，两项研究都使用了鸟枪法宏基因组测序鉴定菌群，并且都是在单一中心完成，降低了多中心之间的实验和技术误差，其精准度与之前提到的德国研究相比，有了很大的提升。
纵观三项研究，我们不难发现，这些研究报道的关联遗传位点和微生物其实并不尽相同。
在德国人群的研究中，位于ABO基因座上的两个独立位点与粪杆菌(Faecalibacterium)和拟杆菌(Bacteroides)的丰度关联。而在芬兰人群中，ABO基因上的另外两个位点与Faecalicatena lactaris和柯林斯氏菌(Collinsella)的丰度关联。在荷兰人群中，ABO基因上的位点又与Bifidobacterium、Collinsella、乳糖和半乳糖降解通路的丰度关联。
荷兰队列论文首页截图
虽然三个研究发现的关联是体现在不同的遗传位点和微生物物种，这些研究都一致揭示着ABO和FUT2基因之间的互作影响着菌群组成。
ABO基因控制的抗原是一种多糖物质，可以被特定细菌分解利用；ABO抗原在粘膜细胞的表达受FUT2基因控制[6]。基因型为FUT2 rs601338:AG/AA的人可以在粘膜细胞分泌ABO抗原，称为“分泌型”。基因型为FUT2 rs601338:GG的人在粘膜细胞无可分泌ABO抗原，称为“非分泌型”。
在“分泌型”人中，肠道粘膜可以分泌ABO抗原，从而促进某些细菌的生长。全球约有85%的人是FUT2分泌型，另外15%是非分泌型。这些发现推动了宿主与微生物互作的认识，为未来的精准干预肠道微生物提供新思路。
《自然·遗传学》在封面形式介绍了这两个研究
为什么这些特定细菌能分解人源复杂多糖？由于细菌的代谢功能需要特定生物酶，而这些酶又受基因编码调控。研究者聚焦于已有的细菌基因组，发现F. lactaris具有分解ABO抗原和黏膜多糖基因，并且体外培养实验也观察到该细菌能在猪粘膜为单一碳源的培养基中生长[4, 7]。这些证据充分支持了ABO抗原能作为细菌营养物质的推断。
由于膳食纤维的摄入会影响粘膜降解细菌的丰度，其中包括与ABO基因关联的柯林斯氏菌(Collinsella)[8]，所以芬兰和荷兰人群的研究还分析了饮食对ABO基因与菌群关联的影响。
与此前研究一致，在芬兰人群中，柯林斯氏菌(Collinsella)以及其他粘膜降解细菌在肠道的丰度与膳食纤维摄入呈现负相关的关系。然而在A/B/AB“分泌型”人中，F. lactaris的丰度与膳食纤维摄入量不相关；在非A/B/AB“分泌型”人中，F. lactaris的丰度与膳食纤维摄入量成正相关。
在荷兰人群中，研究者未发现膳食纤维摄入量对ABO基因与细菌关联的影响。该研究中饮食数据的获取比肠道菌群采样时间早4年，代表性不足，可能是荷兰人研究中未发现关联的原因。
遗传变异和膳食纤维摄入对肠道F. lactaris和Collinsella的影响。图片来自参考文献[4]
综上所述，ABO和FUT2基因对肠道微生物的影响已经在德国、芬兰和荷兰人群中陆续被发现证实。这些规律是否能在其他人群中得到重现？此前，中国研究团队基于约1500位中国年轻人，也揭示了ABO基因对肠道微生物的影响[9]。由于研究样本量比欧洲人群少，关联信号较弱。随着研究样本量的加大，在中国和其他非欧洲人群的研究很可能会有更多的类似发现。
此外，这两个研究也再次验证了LCT位点与奶制品对双歧杆菌(Bifidobacterium)的影响。芬兰和荷兰的大人群都是在多年前开始搭建，期待国内科学家也能构建类似的大规模研究。
参考文献：
1.Bayne-Jones, S., DR. KARL LANDSTEINER NOBEL PRIZE LAUREATE IN MEDICINE, 1930. Science, 1931. 73(1901): p. 599-604.
2.Arnolds, K.L., C.G. Martin, and C.A. Lozupone, Blood type and the microbiome- untangling a complex relationship with lessons from pathogens. Current Opinion in Microbiology, 2020. 56: p. 59-66.
3.Rühlemann, M.C., et al., Genome-wide association study in 8,956 German individuals identifies influence of ABO histo-blood groups on gut microbiome. Nature Genetics, 2021. 53(2): p. 147-155.
4.Qin, Y., et al., Combined effects of host genetics and diet on human gut microbiota and incident disease in a single population cohort. Nature Genetics, 2022.
5.Lopera-Maya, E.A., et al., Effect of host genetics on the gut microbiome in 7,738 participants of the Dutch Microbiome Project. Nature Genetics, 2022.
6.Wacklin, P., et al., Secretor genotype (FUT2 gene) is strongly associated with the composition of Bifidobacteria in the human intestine. PloS one, 2011. 6(5).
7.Leitch, E.C., et al., Selective colonization of insoluble substrates by human faecal bacteria. Environ Microbiol, 2007. 9(3): p. 667-79.
8.Desai, M.S., et al., A Dietary Fiber-Deprived Gut Microbiota Degrades the Colonic Mucus Barrier and Enhances Pathogen Susceptibility. Cell, 2016. 167(5): p. 1339-1353.e21.
9.Liu, X., et al., Mendelian randomization analyses support causal relationships between blood metabolites and the gut microbiome. Nature Genetics, 2022. 54(1): p. 52-61.
本文作者丨覃友文