这个领域不是未来，是现实......
闭环胰岛素泵是一个非常值得关注的领域，但国内的内分泌界都知道这个东西，但似乎只是在等，等精灵落入凡间。
说几个在NEJM上的相关研究
- 2016年发表于NEJM（NEngl J Med 2016 Aug 18）的研究得出结论，对于型糖尿病妊娠女性，夜间闭环胰岛素给药相较于传感器增强型胰岛素泵可以更好地控制患者血糖。这一非盲、随机、交叉研究对比闭环泵和传感器增强泵，样本数≤16例。
- 2018年发表于NEJM（N Engl J Med 2018 Aug 9）的研究得出结论，闭环系统能显著改善接受非重症医疗的型糖尿病患者的血糖，且不会增加低血糖实践。研究样本为136例≥18岁的型糖尿病患者。
- 2019年发表于NEJM（N Engl J Med 2019 October 16）的研究，开展6个月的随机多中心试验，表明与使用传感器增强型胰岛素泵相比，使用闭环系统与血糖水平在目标范围内的时间百分比较高相关。
- 2020年发表于NEJM（N Engl J Med 2020 AUG 27）的研究得出结论，闭环系统可改善型糖尿病儿童的血糖结局。研究样本为101例6-13岁的型糖尿病儿童
最新的研究来自于2022年1月NEJM--闭环控制治疗幼儿1型糖尿病患者随机试验，在年幼患者中应用取得成功......
图片来源：新英格兰医学杂志
共计74例参与者接受了随机分组。参与者的平均（±SD）年龄为5.6±1.6岁，基线糖化血红蛋白水平为7.3%±0.7%。与对照期相比，闭环治疗期血糖水平处于目标范围内的时间百分比高8.7个百分点（95%置信区间[CI]，7.4～9.9）（P＜0.001）。处于高血糖状态的时间百分比的平均校正后差异（闭环-对照）为－8.5个百分点（95% CI，－9.9～－7.1），糖化血红蛋白水平的差异为－0.4个百分点（95% CI，－0.5～－0.3），平均传感器葡萄糖水平的差异为－12.3 mg/dL（95% CI，－14.8～－9.8）（所有比较的P＜0.001）。两种治疗处于低血糖状态的时间相似（P=0.74）。在16周闭环期间，处于闭环模式的中位时间为95%（四分位距，92%～97%）。在闭环期间发生了1起重度低血糖严重不良事件。还发生了1起被认为与治疗无关的严重不良事件。
临床内分泌未来篇 l 2021
新闭环胰岛素系统
编译：陈康
摘要
糖尿病技术的进步推动了自动闭环胰岛素输送系统的发展。一些混合闭环系统已经商业化，反映了这一不断发展的技术从研究向临床实践的快速转化，同时逐步转变的是儿童和成人的1型糖尿病管理。本文会涉及目前在部分地区已经在售的闭环系统和正在开发的闭环系统(包括双激素闭环系统)在血糖控制和生活质量方面的支持证据。同时，还会对落入凡间的“DIY”闭环系统进行评论。同时，会对与这些方法的临床采用相关的问题(包括培训)简要评述，并考虑目前可用的闭环系统的局限性和未来有待增强的领域，以进一步改善糖尿病控制结局以及减少糖尿病管理的负担。
图形摘要
闭环系统的介绍和发展
混合闭环胰岛素输送系统正在逐渐改变1型糖尿病的临床管理。它们包括皮下佩戴的连续葡萄糖监测设备(CGM或葡萄糖传感器)，与实时响应传感器葡萄糖水平变化的算法进行通讯链接，并调节由胰岛素泵输送的皮下胰岛素输注(图1)。
图1 闭环胰岛素输送配置示意图
CGM将有关间质葡萄糖浓度的信息传输至智能手机或可托管于某些胰岛素泵上算法，该算法可转换来自葡萄糖传感器的信息，并计算要输送的胰岛素量。胰岛素泵经皮下完成输送速效胰岛素类似物。胰岛素输送由控制算法实时调节。系统组件之间的通信是无线的。
CSII，持续皮下胰岛素输注。
尽管葡萄糖响应型胰岛素递送的概念已经存在了50年，但是闭环系统的早期发展受到很多阻碍，比如缺乏精确且可靠的CGM系统、缺乏可穿戴计算（算法）设备，以及缺乏安全无线通信协议和当时胰岛素泵设备中的局限性。随着CGM技术的进步，最简单形式的所谓自动胰岛素输送通过“低葡萄糖暂停系统”和“预测性葡萄糖管理系统”实现；在低葡萄糖暂停系统中，当传感器葡萄糖低于指定阈值时暂停胰岛素输送；在预测性葡萄糖管理系统中，当算法预测传感器葡萄糖可能会低于低葡萄糖阈值时暂停胰岛素输送。这些系统可减少低血糖，但有时会以高血糖增加为代价。这些都是迈向全自动胰岛素输送和真正的“人工胰腺”之旅的概念性里程碑式步骤(图)。
图2 迈向真正人工胰腺的关键发展里程碑
闭环系统是更复杂的系统，具有响应实时传感器葡萄糖水平和其它输入(例如膳食摄入)来调节胰岛素输送(增加和减少)的控制算法(图)。该算法可适应个体之间和个体内在胰岛素需求的可变性，并可解决CGM准确性的局限性和皮下胰岛素输注的不精确性。通过实时调整闭环控制参数，使控制算法适应个体生理条件的变化，有利于优化性能。已经开发了几种不同类型的控制算法，包括模型预测控制(MPC/modelpredictive control)算法、比例积分微分(proportional integralderivative/PID)控制器和模糊逻辑控制方法(fuzzylogic control approaches)。
- MPC算法通过在预先指定的预测时间范围内最小化模型预测的葡萄糖浓度与目标葡萄糖之间的差异来计算胰岛素输送。
- PID控制器通过从三个角度评估葡萄糖偏移来调节胰岛素输送:(1)偏离目标葡萄糖(比例分量)；(2)测量的葡萄糖和目标葡萄糖之间的曲线下的面积(积分分量)；和(3)测得葡萄糖(衍生组分)的变化率。
- 模糊逻辑方法基于近似规则调节胰岛素输送，以表现糖尿病从业者的经验知识。
图3 混合闭环葡萄糖控制的描述
(a)24h的传感器葡萄糖数据。绿色阴影区表示目标葡萄糖范围(3.9–10 mmol/l)。绿色三角形表示碳水化合物(carbs)的摄入量。
(b)算法驱动的胰岛素输注和手动胰岛素推注。
两幅图中的数据均来自剑桥闭环研究参与者。
X轴以小时为单位显示时间。
美国FDA于2016年9月批准首个商用闭环系统MiniMed670g(Medtronic，Northridge，CA，USA)用于14岁及以上的1型糖尿病患者。这种混合闭环系统要求用户手动输入餐前胰岛素，并自动在两餐之间和隔夜自动输送胰岛素。其他几种混合闭环系统也已商业化，并越来越多地用于1型糖尿病患者的常规临床治疗。
混合闭环系统的有效性和安全性
评估混合闭环系统安全性和疗效的临床研究已从在研究机构过夜或超过24小时进行的小型、高度监督下的研究，发展为在6个月或更长时间内进行的无限制居家生活使用的更大规模随机对照试验。2018年发布的一项对40项早期门诊研究的荟萃分析报告了混合闭环系统在1型糖尿病患者中的疗效和安全性。与对照治疗(>2小时/天)相比，早期闭环系统与目标葡萄糖范围(3.9–10.0毫摩尔/升)时间改善9.6%相关，与对照治疗相比，低血糖(< 3.9毫摩尔/升)时间减少1.5%(约20分钟/天)。在每次干预持续时间超过8周的研究中，混合闭环系统对HbA1c有良好的影响，与对照治疗相比降低了0.3–0.4%。虽然这种影响似乎不大，仅在其中几项研究中观察到低血糖有所减少，但多数试验招募时HbA1c较低，这反映了研究参与者的基线血糖控制良好。对25项儿科研究的荟萃分析中报告类似获益。
个别随机对照试验证明了混合闭环系统相对于对照治疗的血糖效益，但不同研究中混合闭环系统之间的疗效比较受到参与者基线特征、研究持续时间和设计变化的阻碍。研究包括在糖尿病技术使用方面有不同经验(每天多次注射胰岛素且以前未使用过传感器)的参与者以及来自更多样化的社会经济背景的参与者，这些研究对于支持相关福利的可推广性非常重要。
闭环系统的心理社会影响
几项研究探讨了闭环技术对生活质量指标的影响。用户报告的心理社会益处包括减少焦虑、通过改善夜间血糖控制改善睡眠和信心、减少限制性饮食习惯以及减少糖尿病管理需求的“休息时间”。报告的挑战包括技术问题、警报侵入性和设备负担，以及最初信任系统的困难。闭环研究的大多数参与者报告说，他们将继续使用闭环治疗，或向其他人推荐闭环治疗，因为临床益处大于系统缺点。心理社会研究主要包括参与闭环试验的参与者，他们可能不代表更广泛的1型糖尿病患者。
商用闭环系统
表1中列出了商用混合闭环系统的详情；关键临床研究的概述见表2。
表1商用混合闭环系统
表2 商用混合闭环系统的关键临床研究
（各研究的引文见正文介绍）
美敦力670G和780G
在为期3个月的非随机1型糖尿病患者(30名青少年和94名成人)治疗前后的研究中，评估了首个获得商业批准的混合闭环系统(美敦力670G胰岛素泵，带Guardian 3传感器)的安全性和疗效(表2) 。使用闭环系统，青少年在目标葡萄糖范围(3.9–10 mmol/l)内的时间比例从基线时的60%增加到67%，成人从69%增加到74%。闭环系统缩短了低血糖(< 3.9 mmol/l)的时间，研究中未发生严重低血糖或糖尿病酮症酸中毒。一项类似的前后研究评估了105名年龄在7-13岁的较年轻儿童使用该设备的情况，报告闭环系统使目标范围内时间增加，低血糖发生的时间减少(表2)。
第二代先进混合闭环(AHCL/advanced hybrid closed-loop/美敦力780G)系统已开发用于进一步改善血糖控制和可用性，该系统具有可调节的目标血糖和自动校正量。在青少年和青年成人1型糖尿病患者中，模糊逻辑自动胰岛素调节(Fuzzy Logic Automated InsulinRegulation，FLAIR)研究直接比较了美敦力670G与AHCL（780G）系统。AHCL系统的目标葡萄糖范围时间高于美敦力670G，而低血糖时间相似(表2)。AHCL系统与更少的系统警报、减少的自动模式退出和增加的自动模式时间有关(86% vs. 75%) 。
串联control-IQ（Tandemcontrol-IQ）
在迄今为止最长的随机对照闭环研究中，涉及168名1型糖尿病患者(年龄≥ 14岁)，在6个月的时间内将Control-IQ系统(t:slim X2泵附带有Dexcom G6传感器的[Tandem，San Diego，CA，USA])与传感器增强型泵治疗进行了比较(表2；图4) 。闭环系统的目标葡萄糖范围时间自基线增加10个百分点(61% vs. 71%)，而对照组无变化(59% vs. 59%)。与对照组相比，闭环系统降低低血糖时间，并且HbA1c有所改善。值得注意的是，所有参与者都完成研究，表明该技术的可接受性较高。
图4 在≥14岁的成人和青少年中，使用串联Control-IQ闭环系统进行闭环胰岛素输送(红线)和传感器增强泵治疗(蓝线)期间，传感器葡萄糖在目标范围内的中位时间百分比
红色和蓝色阴影区域表示每种治疗的四分位数间范围。
在另一项研究中，在16周内对101名年龄在6-13岁之间的1型糖尿病幼儿进行了Control-IQ系统与传感器增强泵疗法的比较(表2)。闭环组在目标范围内时间改善显著更大，而闭环组和对照组在低血糖方面的时间相似。
CamAPSFX
CamAPS FX是第一个可互操作的混合闭环移动电话（手机）应用程序，采用了剑桥大学开发的控制算法(CamDiab剑桥，英国)。目前，该应用程序可托管在一部解锁的android智能手机上，与Dana RS（丹娜RS）和Dana-i泵，以及DexcomG6传感器通信，但将来还会与其他泵和CGM系统通信。该算法已在包括儿童、青少年、成人和1型糖尿病孕妇在内的随机对照研究中得到广泛评估。在一项包括86名血糖控制欠佳(基线HbA1c > 58 mmol/mol [7.5%])的儿童和成人的随机对照试验中，与传感器增强泵治疗相比，闭环使用在12周内在目标范围内增加了时间(表2) 。闭环组中患低血糖的时间低于对照组，并且HbA1c也随着闭环使用而改善。
使用剑桥算法（CamAPS FX）的闭环胰岛素输送已被证明是可行的，即使是在1-7岁的最小儿童中。在一项比较使用稀释胰岛素（diluted insulin）的剑桥闭环系统（Cambridge closed-loop system）与使用标准强度胰岛素的相同闭环系统的研究中，在两种干预期间，2-7岁儿童的目标葡萄糖范围时间可达> 70%，低血糖时间可< 5%。与使用标准浓度胰岛素相比，使用稀释胰岛素没有安全性或疗效益处(表2)。另外在幼儿领域的最新研究可见文首NEJM的相关研究，未纳入本文讨论。
在一项涉及16名1型糖尿病孕妇的随机对照研究中，与传感器增强泵治疗(75%对60%)相比，夜间闭环使用与在妊娠期推荐的更严格葡萄糖范围内时间(3.5–7.8mmol/l)增加相关，且不增加低血糖风险。在延续阶段，包括分娩和分娩期间，每天24小时使用闭环系统，目标葡萄糖范围内的时间达到69%。
预期的商业混合闭环系统
Diabeloop混合闭环系统，包括含有算法的手持设备、Kaleido泵和Dexcom G6传感器(DBLG1Diabeloop，Grenoble，France)已在68例1型糖尿病成人患者居家环境中，与传感器增强泵疗法进行了比较，并在12周内进行远程监测。闭环治疗中葡萄糖在目标范围内时间比对照治疗中的时间长9个百分点(69% vs 59%)，闭环治疗中低血糖的时间比对照期间明显缩短。DBLG1混合闭环系统已在欧洲获得成人1型糖尿病患者使用的CE标志，即将商业化。
由Omnipod泵和Dexcom G6传感器(Insulet, Billerica, MA, USA)组成的Insulet Omnipod Horizon混合闭环系统，以及由iLet仿生胰腺系统和Dexcom G6传感器(BetaBionics, Boston, MA, USA)组成的Beta仿生学纯胰岛素iLet混合闭环系统（Beta Bionics insulin-only iLet hybrid closed-loop system），目前都在关键试验中接受评估，预计将在未来1-2年内发布。
DIY（Do-it-yourself）闭环系统
（重点）
“DIY人工胰腺系统(DIY artificialpancreas system /DIYAPS)社区”的兴起源于“大神们”对医疗设备开发周期进展缓慢的不满(即所谓#wearenotwaiting运动)。各社区开发和应用open-access（开放获取）的闭环系统，如开放人工胰腺系统（Open Artificial Pancreas System，OpenAPS）、Loop和AndroidAPS)，这些系统无需经过监管机构的审查和批准。无需等待监管机构对新开发的批准，这些系统受益于更快的创新周期，在定制方面也更灵活。原则上，任何人都可以访问，但是用户必须有能力在社区的支持下构建和维护他们自己的系统，医务人员在支持使用此类不受监管的系统方面的作用仍存在争议。
全球有成千上万的人使用DIY系统。观察性前后研究显示目标葡萄糖范围、HbA1c和生活质量随时间改善，但尚缺乏纵向随机对照试验评估这些系统的疗效和安全性。一项针对一种版本AndroidAPS的随机临床试验正在进行中(ACTRN12620000034932p)。
本公众号以往已经介绍过DIY混合闭环系统（见公众号内链接：科学进展 l 2021闭环胰岛素泵并非遥不可及.....），而本文会是一个开端，代表着本公众号对于该技术的实际的专业性的关注，也会开始推动此类技术“降入凡间”。另外，国内厂商在闭环胰岛素泵方面的不大，相对于现在国内的技术进展，似乎技术本身不是门槛，但这些厂家在等什么？
双激素闭环系统
1型糖尿病患者对低血糖的生理性胰高血糖素反应常受损；因此，向闭环系统添加胰高血糖素赋予了对低血糖的额外保护，并可允许更积极的胰岛素递送以实现葡萄糖控制改善。系统复杂性增加、需要两个单独的输注系统以及缺乏经审批的室温稳定胰高血糖素用于慢性皮下给药，这抵消了潜在益处。目前还没有市售的双激素闭环系统，但有几个正在研发中。
最长时间的双激素闭环家庭研究(带远程监测)包括43名1型糖尿病成人，可选择在11天内告知进餐时间。与单独使用胰岛素泵治疗相比，双激素闭环使用增加了目标葡萄糖范围内时间(78% vs. 62%)，降低了低血糖(< 3.3 mmol/l)(0.6%vs. 1.9%)。一项为期5天、涉及32名1型糖尿病青少年的较短期研究显示，与对照组相比，闭环期间目标葡萄糖范围的时间增加了21个百分点，但组间低血糖时间相似。一项超过60 h的门诊研究比较了23例1型糖尿病成人患者的双激素与单激素闭环系统，结果显示目标葡萄糖范围的时间(79% vs. 75%)或低血糖的时间 (< 4.0 mmol/l)；3.6% vs. 3.9%)无显著差异，但需要更长时间的研究来全面调查潜在差异。
普兰林肽是一种胰淀素类似物，由β细胞与胰岛素共同分泌，通过减慢胃排空来减少餐后葡萄糖波动。在一项针对1型糖尿病成人患者的24小时住院研究中，对一种新型双激素闭环系统输送固定比例的普兰林肽:胰岛素进行了评估。与单用胰岛素系统相比，双激素系统改善了目标范围内时间(84% vs. 74%)，这一效果归因于改善日间血糖控制。与仅使用胰岛素相比，使用含有普兰林肽的闭环系统期间报告胃肠道症状的频率更高。普兰林肽联合给药可能支持全闭环系统的开发，从而无需手动启动膳食胰岛素给药。
培训因素
高质量的用户和医疗专业培训对于确保在现实环境中实现混合闭环系统的临床优势至关重要。这是卫生经济分析的一个重要考虑因素，需要支持采用、实施和支付。建立混合闭环治疗的现实预期并重申核心糖尿病技能和任务的重要性，对于促进长期使用和最佳临床结果非常重要。已采用在线和面对面方法制定培训计划，以支持用户最大限度地利用闭环治疗的血糖和生活质量益处。
闭环系统的局限性
第一个获得商业批准的混合闭环系统(美敦力670G)在现实世界中的早期使用暴露了可用性方面问题。该系统需要大量用户输入才能保持自动模式，在一项前瞻性观察研究中，三分之一的用户在启动后第一年内停止使用自动模式。影响停用的因素包括CGM问题(校准)、警报数量和限制自动模式退出的努力。可用性问题可能会阻碍闭环系统优势的实现，因为在自动模式下时间的增加与血糖结果的改善有关。
一些第一代混合闭环系统使用相对较高的葡萄糖目标值(6.7 mmol/l)，缺乏调整目标值以满足用户需求的灵活性。这使得该系统不适用于旨在严格血糖控制的人群，包括孕妇。
由于皮下胰岛素吸收的固有延迟，餐后葡萄糖波动仍然是闭环系统的一个困难。为了实现最佳的血糖控制，需要用户通过精确的碳水化合物计数和餐前给药进行互动。试图通过简化的餐时剂量或完全闭环系统来减少用户负担，会导致血糖控制受损。
主要由于低血糖风险增加和胰岛素敏感性改变，管理体力活动也可能具有挑战性。即使采用闭环葡萄糖反应胰岛素输送，用户通常也需要计划锻炼，提前向算法通知锻炼情况，并可能仍需要摄入碳水化合物以预防低血糖。运动前的碳水化合物负荷可能会对葡萄糖反应性胰岛素输送造成问题，通常会导致运动期间出现低血糖。
重要的道德考虑因素包括确保闭环技术能公平访问、获得培训和支持，以及保护用户的隐私和安全免受安全漏洞的影响。
自动胰岛素输送的未来发展
未来的闭环系统将受益于改进的单个部件；更小、更精确的CGM设备(具有更长的佩戴时间)和更小的胰岛素泵(将用户界面转移到智能手机/手表上)将提高易用性，并将设备负担降至最低。可互操作的设备和数据管理平台为用户创建自己的个性化闭环生态系统提供了灵活性。
新的起效更快的胰岛素类似物(Fiasp和超速效Lispro)的引入为潜在改善闭环系统的性能提供机会，皮下给药后胰岛素作用的起效和效果消失更快。使用美敦力670G系统比较速效胰岛素与标准胰岛素的短期研究未显示出显著的益处，但需要进行更长期的研究以全面评估具有速效胰岛素的闭环系统。作用更快的胰岛素尚未被批准用于t:slim X2泵，因此也未被批准用于Control-IQ闭环系统。
将额外的信号(如心率或加速度计)整合到算法中，以比单独使用CGM更快地检测身体活动，这可能会降低与运动相关的低血糖。如果有效，这将特别有益于年幼儿童，他们的活动通常是自发和不可预测的，低血糖是一个主要问题。
结论
在过去的5年里，闭环系统成功地从研究过渡到了1型糖尿病管理的常规临床实践。在这项技术可以真正改善糖尿病负担，优化餐后血糖控制、运动管理，但仍有进一步改进的余地，包括可获得性和可用性。闭环系统的广泛采用和支付对于确保公平获得这一技术至关重要。
缩写
AHCL:高级混合闭环
APP:应用程序(手机)
CGM:连续血糖监测仪
DIY:自己动手
MPC:模型预测控制
PID:比例积分导数