导读
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常染色体隐性遗传神经肌肉疾病，患者由于SMN1基因（运动神经元存活基因1）的纯和缺失或突变，导致SMN蛋白生成不足，进而引起脊髓前角α-运动神经元变性死亡，出现进行性肌肉无力、萎缩。诺西那生是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，可靶向促进SMN2基因mRNA 7号外显子的保留，从而增加全长功能性SMN蛋白的生成，治疗SMA。诺西那生是全球首个SMA疾病修正治疗药物，于2016年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并于2019年2月在中国获批上市。
近年来，越来越多的论文报道了诺西那生在不同队列的SMA患者中应用的真实世界数据。近期，一项发表在“Orphanet journal of Rare Diseases”上的题为“Motor function in type 2 and 3 SMA patients treated with Nusinersen: a critical review and meta-analysis”的荟萃分析1批判性地回顾和分析了2型和3型SMA患者接受诺西那生治疗的真实世界运动功能数据，根据SMA分型（2型、3型）、年龄（儿童、成人）和不同评估指标对结果进行细分，并对现有结果进行荟萃分析。同时还报道了使用相同的方法在未治疗患者中收集到的可用数据。
该荟萃分析显示：在10-14个月的观察期内，诺西那生治疗对2型和3型SMA患者的运动功能均有改善作用。虽然无法与未治疗患者的研究数据进行直接比较，但治疗组（始终为阳性）的纵向变化与未治疗组（始终为阴性）观察到的变化不同。这种差异可以在总体队列中观察到，也可以在按年龄、分型或功能状态细分的亚组中观察到。
研究概述
为筛选诺西那生治疗SMA与运动功能相关的文章，Giorgia Coratti等在pubmed、mediline等数据库中应用搜索术语：“脊髓性肌萎缩症”、“SMA”，并结合关键词“nusinersen”、“Spinraza”，同时， 将“SMA”或“脊髓性肌萎缩症”与“运动功能”、“预后指标”、“自然史”相结合进行搜索，以确定未治疗患者的变化。根据标题初步选定了14627篇文章，经过一系列全文评审以及筛选后，最终共纳入了19篇（其中13篇成人，4篇儿童，2篇两者都包括）报道诺西那生治疗的论文，和12篇报道未治疗队列研究的论文。见图1。
图1 使用PRISMA框架搜索和选择过程
对上述论文中的数据进行分析，观察不同治疗组个体运动预后指标的变化和标准差，并按年龄（儿童、成人）、运动功能（能行走、不能行走）和SMA分型（2型、3型）进行细分。采用Hammersmith运动功能量表扩展版（HFMSE）、修订版上肢模块（RULM）、平均6分钟步行试验（6MWT）等多种指标评估SMA患者的运动功能。结果表明：在绝大多数研究中，无论SMA患者的分型、年龄或使用何种运动功能评估工具，经诺西那生治疗后，患者各项评分均得到了显著改善。
01 HFMSE评分分析结果
HFMSE评分量表是SMA运动功能评估最常用的量表之一。该荟萃分析中，共纳入了13篇报道诺西那生治疗的论文和5篇报道未治疗队列研究的论文。其中3篇论文提供了HFMSE的个体数据。
结果显示：所有经过诺西那生治疗的患者HFMSE评分均增加 （合并平均变化为2.27；95%CI，1.41~3.13）；而对于未经治疗的患者，HFMSE评分较基线均显著降低（合并平均变化为−1.00；95% CI，-1.33~-0.67）；治疗和未治疗患者合并平均变化具有统计学差异（p<0.0001）。
多元回归分析发现：HFMSE评分差异与是否接受诺西那生治疗有关（系数（标准误（SE））：3.30（0.51）, p<0.0001）， 而与SMA的分型 （p=0.437）、患者年龄（p=0.981）无显著相关性，随访10/12/14/24个月时结果一致。见图2。
图2 HFMSE评分结果
02 RULM评分分析结果
该荟萃分析中，共纳入了13篇报道诺西那生治疗的论文和5篇报道未治疗队列研究的论文。结果显示：除1篇报道外，所有关于诺西那生治疗的报道均显示RULM评分增加，且诺西那生治疗的总体益处具有统计学意义（合并平均变化为1.11；95%CI，0.53~1.69）。
多元回归分析发现：3型SMA患者的RULM评分变化低于2型患者（系数（SE）：−1.00（0.37），p=0.007），成人SMA患者的RULM评分变化低于儿童（系数（SE）：−1.28（0.40），p=0.002），这可能是由于出现了天花板效应；当按SMA分型和年龄进行调整后，治疗组的RULM评分变化显著高于未治疗组（系数（SE）：1.0（0.45），p=0.025），随访10/12/14/24个月时结果一致。
03 6MWT分析结果
该荟萃分析中，共纳入了8篇报道诺西那生治疗的论文和1篇报道未治疗队列研究的论文。结果显示：所有关于诺西那生治疗的报道均显示6MWT距离的增加，且诺西那生治疗的总体益处具有统计学意义（合并的平均变化为19.80；95%CI，6.70~32.89）；而对于未治疗患者，合并后的平均变化为−8.29（95%CI，-19.10~2.52）；治疗和未治疗患者的合并平均变化具有统计学差异（p<0.0001）。
多元回归分析发现：当按年龄和是否接受诺西那生治疗进行调整后，6MWT距离的增加与诺西那生治疗有关（系数（SE）：27.81（10.43），p=0.008），而与患者年龄无显著相关性（p=0.977）。
04 其他量表分析结果
此外， 该综述纳入的报道中还涉及其它评分量表，包括：医学研究委员会 （MRC）肌力评定量表、费城儿童医院神经肌肉疾病成人评估量表（CHOP ATEND）、运动功能测量（MFM）、费城儿童医院神经肌肉疾病婴儿评估量表（CHOP INTEND）和Hammersmith 婴儿神经系统评估（HINE）第二部分-运动里程碑等。其研究结果不一一赘述。
该荟萃分析结果表明，在10-14个月的观察期内，经诺西那生治疗的2型和3型SMA患者其运动功能均有改善。虽然无法与未治疗患者的研究数据进行直接比较，但治疗组（始终为阳性）的纵向变化与未治疗组（始终为阴性）观察到的变化不同。这种差异可以在总体队列中观察到，也可以在按年龄、分型或功能状态细分的亚组中观察到。
研究意义
既往报道的经诺西那生治疗的1型SMA婴儿的论文结果一致表明，生存率、运动功能和运动里程碑均有所提高2-4。这些发现与已知的未接受治疗的1型婴儿的自然史不同，1型SMA婴儿的生存率低，且从未显示出任何功能改善5-9。2型和3型儿童/成人SMA患者的运动功能改善也有所报道，但数据的解释和不同数据集之间的比较由于研究队列的差异和用于建立疗效的工具的差异而变得复杂。由于未接受治疗的患者，特别是成人队列中年龄特异性参考数据的相对缺乏，对结果的解释进一步复杂化。
该综述回顾和分析了诺西那生治疗的2型和3型SMA患者运动功能改善的真实世界研究数据，同时回顾了未治疗患者的自然病程，以确定使用相同方法收集的未治疗患者的数据可能存在的差异。结果显示：无论研究队列的年龄和SMA分型，所有接受诺西那生治疗的研究均报道了阳性的HFMSE变化；RULM也显示出积极的变化，变化的幅度比HFMSE要小，可能是由于天花板效应；在分析MFM、MRC和6MWT等评估结果时也有类似发现，在所有接受治疗的患者中，每一项评估指标都显示出积极的变化。由此可见，在绝大多数研究中，与未接受诺西那生治疗的患者相比，无论SMA患者分型和年龄，所有接受诺西那生治疗的SMA患者的运动功能均得到了显著改善。
该研究是首个关于诺西那生治疗的真实世界研究荟萃分析，从一定程度上回答了临床中不同年龄患者治疗获益的问题，同时也与既往关键性临床研究中观察到的结果一致，为临床实践提供了进一步的指导性证据。
参考文献：
1. Giorgia Coratti,et al. Orphanet J Rare Dis.(2021) 16:430.
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