1875年1月12日（同治十三年），同治皇帝驾崩。 随着皇帝的驾崩，带出来很多问题，其中最重要的的问题就是，谁来当皇帝。按照惯例，老子死了由儿子继位，这是再正常不过了。但是垂帘听政10多年的太后慈禧却不想继承这一传统。究其原因就是如果让“溥”字辈的孙子继任皇帝，那么她就得远离国家权力中心，不能继续干政了。于是他准备在“载”字辈中挑选一个，最终她选择了载湉。
同年，光绪帝载湉登基。旧帝驾崩，新帝登基，总得要有一些新变化冲冲喜。踌躇满志的左宗棠这时候觉得自己筹备多年，机会终于来了。于是，毅然在朝会上上书光绪帝，要求出兵收复新疆。但是让他没有想到的是，他这个请求却遭到了众大臣的一致反对。
左宗棠
那么新疆是怎么丢的呢？1865年（同治四年），阿古柏入侵新疆，后建立“哲德沙尔汗国”，盘踞新疆大部。1871年（同治十年），沙俄复侵占新疆伊犁。也就是说，山高皇帝远，政治中心的辐射能力到了边疆以后就大大地削弱了。
按理说，左宗棠官至封疆大吏，收复原本的失地也是众望所归，怎么会有人反对呢？
最大的阻力就是来自被称为晚清中兴四大名臣之一的李鸿章。他的地位、官爵以及声望都高于左宗棠，这让左宗棠很是为难。
名震朝野的李鸿章建议：停止西征，暂时抛弃新疆，加强海防才是当务之急。这就引发了当时著名的“海防”和“塞防”之争。李鸿章看来，在未来会在中国对手中扮演重要角色。当务之急，应当是围绕清朝海军建设和防范日本进行。但是在左宗棠看来，日本诚然重要，但是关系到全国六分之一的领土的新疆才是重中之重，怎么能说丢就丢？这一番争论让朝野让下一片哗然，最终也没有商讨出好的对策来。
关键时刻，有一个人还是最后拍了板：新疆问题，还是要解决的！
慈禧太后
这个人就是垂帘听政的慈禧太后。慈禧经过权衡利弊，认为左宗棠的话很有道理，收复失地才是当务之急，立马就任命左宗棠率军去收复新疆。时年，左宗棠已60多岁的高龄了。
在精挑细选周密准备后，左宗棠麾下已经筛选出了6万多精兵强将。但是光有兵还是不够的，还要有足够的经费支撑战争。经过左宗棠的计算，这一战的军费大概需要1000万左右，在上报朝廷后，因为国库空虚，朝廷只拨给他500万。走投无路之下，左宗棠通过“红顶商人”胡雪岩，在上海向英国汇丰银行贷款了500万。
1876年（光绪二年）4月，清军在肃州（今酒泉）誓师，湘军将领刘锦棠总理，率军进疆，不久收复古牧地、乌鲁木齐、玛纳斯等地。1876年5月，左宗棠的西征军经哈密前往巴里坤。对新疆阿古柏势力的总攻开始，清军出兵迅速，只用了10个月时间，就摧垮了阿古柏苦心经营的“天山防线”，光复北疆，剑指南疆。1877年（光绪三年）4月，清军兵分三路进军南疆，半月之内连下达坂、托克逊、吐鲁番三城，南疆门户洞开。5月，阿古柏暴卒。10月起，清军先收复南疆东四城，又趁敌内部变乱，挥兵急进西四城，阿古柏之子伯克·胡里率残部逃入俄境。1878年1月初，清军攻克南疆所有土地，收复全疆。英国人对此评价，这是“从一个多世纪前的乾隆时代以来，一支由中国人领导的中国军人所曾取得的最光辉成就”。
但是，还有一块比较重要的地方仍然没有收回，那就是伊犁，伊犁现在还在俄国人手中。面对这一问题，左宗棠于1880年上书朝廷，朝廷派遣谈判代表入俄谈判伊犁归还的问题，朝廷同意了，派遣完颜崇厚为全权大臣出使俄国进行谈判。但这个崇厚外交方面实在是一窍不通，擅自做主，鬼使神差地和俄国人签订了一份《里瓦几亚条约》。条约规定：向俄国开放多处通商口岸、优惠征税、修建铁路、西北各城设领事馆、俄国永远占据伊犁城一带加白银200万。这个条约一签订，朝野上下一片哗然，众怒难平之下，朝廷把崇厚抓进了监狱。合约已经签订了，白纸黑字，这该怎么办？左宗棠怒不可遏地一拍桌子：重新谈！重新签！慈禧太后听从了左宗棠的建议，派出了曾纪泽为代表，重新赴沙俄谈判。
以沙俄之狡诈，白纸黑字落了款，要反悔，谈何容易？谈判未果之下，68岁的左宗棠率军西征，号称“王师四万”，屯兵哈密，为前方谈判的曾纪泽做军事后盾。为了表示子的决心，同样也给俄国施压，左宗棠下令把自己的棺材从肃州运到了哈密，这就是著名的“抬棺出征”。
彼时，俄国刚刚结束“俄土战争”，元气大伤，自己算了笔账，感觉确实没有办法打败清军。最终，退让一步。1881年2月24日，曾纪泽与俄方代表签订《中俄伊犁条约》，虽然这个条约依旧还是个不平等条约（沙俄归还了伊犁大部分土地，但还是割去了一部分领土），但相对于之前签订的条约再翻盘，已是大为不易。
1884年，清王朝正式设立“新疆省”。
一年之后，左宗棠逝世。