胰腺癌（Pancreatic Cancer， PC）是常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来在世界范围内胰腺癌发病率和死亡率逐年攀升，堪称癌中之王，预计2040年胰腺癌将成为第二大常见癌症死亡原因【1, 2】。由于其特殊的解剖位置，且缺乏有效的早期诊断方法，大多数胰腺癌确诊时已是晚期，失去了手术治疗的机会。所以对于胰腺癌的治疗而言，化疗是基石。然而胰腺癌对大多数化疗药物反应不佳，且存在耐药的风险。因此亟待探索新的小分子抑制剂去拓宽胰腺癌化疗方案的选择。
近日，南京大学医学院附属鼓楼医院消化内科吕瑛/邹晓平/张舒课题组在Oncogene在线发表文章Hesperadin suppresses pancreatic cancer through ATF4/ GADD45A axis at nanomolar concentrations，该文章基于小分子抑制剂库的高通量筛选，开创性地提出将Hesperadin用于治疗胰腺癌，系统阐明了Hesperadin通过激活ATF4/GADD45A轴引起胰腺癌细胞的死亡，并在多种临床前研究模型中进行验证。
研究人员首先在胰腺癌细胞系中对96种细胞死亡相关的小分子抑制剂进行筛选，发现Hesperadin对胰腺癌细胞系的抑制作用最强。Hesperadin在2003年被鉴定为是一种竞争性的AuroraB激酶抑制剂，此外，它还在1μM药物浓度下抑制AMPK、Lck、MKK1、CHK1和PHK等激酶的活性【3】。然而近十几年来对它的研究接近于空白，所以研究者决定聚焦于探究Hesperadin对胰腺癌是否具有治疗作用，以及其发挥抗癌作用的机制。
研究者首先在胰腺癌细胞系以及超声内镜引导下穿刺组织构建的胰腺癌类器官中进行了Hesperadin抗癌活性的验证。
图1. Hesperadin处理后的类器官明场，HE以及免疫组化图像
为了进一步探索Hesperadin发挥抗癌作用的分子机制，研究者进行了转录组测序，通过GO富集分析发现大多数差异基因富集到了线粒体功能障碍和氧化应激通路。
图2. 对Hesperadin处理后的胰腺癌细胞的差异基因进行GO注释分析
后续通过系列实验发现Hesperadin引发胰腺癌细胞线粒体功能障碍致使胰腺癌细胞内的活性氧水平升高，激活内质网应激，最终激活ATF4/GADD45A轴，从而杀伤胰腺癌细胞，这一发现在超声内镜穿刺标本构建的胰腺癌类器官以及小鼠体内均得到了验证。
有意思的是，在此项研究修回的过程中，发表在Circulation的另一项研究表明，Hesperadin是一种新型的CAMKII-δ特异性抑制剂，具有心脏保护和抗肿瘤的双重作用【4】，侧面验证了本研究的观点。
总之，这项研究结果表明Hesperadin具有强有力的抗肿瘤活性以及可控的毒性，阐明了Hesperadin诱导胰腺癌细胞死亡的详细分子机制，拓宽了我们对Hesperadin作为一种新型抗肿瘤化合物的认识。
图3. Hesperadin发挥抗胰腺癌作用的示意图
南京大学医学院附属鼓楼医院消化科研究生张艺璇、病理科付尧主治医师，以及南京大学生命科学学院的武健壮博士为本文的共同第一作者，南京大学附属鼓楼医院消化科吕瑛教授、邹晓平教授和张舒博士为本文的共同通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41388-022-02328-4
制版人：十一
参考文献
1 Vincent A, Herman J, Schulick R, Hruban RH, Goggins M. Pancreatic cancer. Lancet 2011; 378: 607-620.
2 Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin 2020; 70: 7-30.
3 Hauf S, Cole RW, LaTerra S, Zimmer C, Schnapp G, Walter R et al. The small molecule Hesperadin reveals a role for Aurora B in correcting kinetochore-microtubule attachment and in maintaining the spindle assembly checkpoint. J Cell Biol 2003; 161: 281-294.
4 Zhang J, Liang R, Wang K, Zhang W, Zhang M, Jin L et al. Novel CaMKII-δ Inhibitor Hesperadin Exerts Dual Functions to Ameliorate Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury and Inhibit Tumor Growth. Circulation 2022; 145: 1154-1168.
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