旅行者腹瀉綜合征研究進展

最近，來自瑞士蘇黎世大學的 Robert 教授在 2015 年 1 月的 JAMA 雜志發表綜述，詳細介紹了近年旅行者腹瀉的風險因素、病因以及防治手段的相關研究進展。

概念與流行病學

旅行者腹瀉常發生于高收入國家去往中低收入國家旅行的人群中，其定義為旅行者到達目的地後每 24h 内出現 3 次及 3 次以上未成形大便且伴至少一種其他症狀（如腹部絞痛、裡急後重、惡心、嘔吐、發熱或大便緊迫感等）。

圖 1 旅行者腹瀉在全世界不同國家的發病率（1996-2008），顔色越深，發病率越高。

發病率與旅行目的地國家的收入水準成反比。20 年來，旅行者腹瀉的發病率已從 65% 降至 10%-40%。區域分布如圖 1 所示。

危險因素

1、環境因素

街邊小攤上食物污染的風險很高，而在進階社交場合中食物常暴露于溫暖環境，也容易誘發旅行者腹瀉。

海灘度假和航海旅遊時胃腸不适的發生率比陸地旅遊低，但乘客和船員在航海旅遊中更易出現難以控制的諾沃克病毒大爆發。旅行者腹瀉的發生具有季節性，其冬季發生率較低。

2、宿主因素

年輕旅遊者更易患旅遊者腹瀉，無性别差異，其中嬰幼兒患者的病情更嚴重且需要住院治療。居住在旅行者腹瀉高發區及暴露于 ETEC 可使旅行者産生部分免疫。但服用免疫抑制藥物并不能改變發病情況。

臨床表現和病程

當病原侵入腸粘膜後，患者将出現血便或發熱等系統性症狀，此時旅行者腹瀉進展為痢疾。未經治療的旅行者腹瀉平均病程為 4-5 天，但其中隻有 3% 的病例會在一天内出現 10 次以上未成形大便。12%-46% 的旅行者腹瀉患者可出現短期的功能喪失，但平均持續時間小于 1 天。

旅行者腹瀉的長期并發症主要為：感染後腸易激綜合征（PI-IBS）不同于腸易激綜合征（IBS）的慢性胃腸道症狀（持續性或慢性腹瀉）。PI-IBS 發生的相關因素主要包括：腹瀉的嚴重程度、發作次數、旅行前是否發生腹瀉、旅行前是否發生不良生活事件，以及緻病原是否為産不耐熱毒素的大腸杆菌（ETEC）。反應性關節炎及格林巴利綜合征可能與旅行者腹瀉相關。

病因學 / 微生物學

旅行者腹瀉是因攝入污染食物或飲料導緻的，50% 到 90% 的患者檢查中可确定緻病原。腸道細菌導緻了大部分旅行者腹瀉的産生，但其導緻的成人地方性腹瀉的比例不到 15%。侵襲性細菌病原（志賀菌屬、沙門菌及彎曲杆菌等）與寄生蟲常可導緻遷延性腹瀉。

在開發中國家或地區中，旅行者腹瀉的緻病原按重要性的降序排列依次為：ETEC、腸道侵襲性大腸杆菌、彌散粘附性大腸杆菌、諾沃克病毒、輪狀病毒、沙門氏菌、空腸彎曲杆菌、志賀氏菌屬、産氣單胞菌屬、類志賀鄰單胞菌、腸毒素脆弱類杆菌及霍亂弧菌屬。

寄生蟲（十二指腸賈第蟲、隐孢子蟲屬、痢疾阿米巴及微孢子蟲屬等）也可作為旅遊者腹瀉的緻病原，但存在地區差異。弓形蟲屬在旅行者腹瀉發病中起到越來越重要的作用，且常同時存在混合感染。

ETEC 是很多地區旅行者腹瀉發生的最常見緻病原，但在東南亞地區卻并非如此（該地區常見病原彎曲杆菌和氣單胞菌屬）。不明原因的腹瀉病例的緻病原可能是細菌、病毒或寄生蟲。

旅行者腹瀉的預防

1、飲食預防

避免進食污染食物和飲料的建議通常包括：“煮沸，煮熟，剝皮或不去管它”，雖然其看似合理，但事實上并未減少旅行者腹瀉的發病率。100℃的環境可以殺死腸道病原，且很多食物隻要煮到 60℃就足夠安全，但食物常不能達到可殺滅病原體的足夠溫度。

食物常處于溫暖的外界環境中，該環境未必總能隔絕外界病原體侵襲。在旅行中大多數旅遊者會食用被細菌污染的自助沙拉或者飲用加入冰塊的帶菌飲料。

2、藥物預防

某些抗生素和非抗生素藥物可用于旅行者腹瀉的預防。水楊酸亞铋能為旅行者腹瀉患者提供适度保護作用，旅行時每天服用四次可将旅行者腹瀉的發生率減少 65%，其不良反應主要為服用後舌體及大便變黑。

水楊酸亞铋包含水楊酸鹽，應避免在采取抗凝治療或長期使用水楊酸藥物的患者身上使用，其毒性反應很少見，但長期使用或 AIDS 患者使用時，代謝産生的難溶性铋混合物可導緻腦病。

利福昔明是不易吸收的腸選擇性抗生素。研究表明利福昔明可顯著減少非侵襲性旅行者腹瀉的發生，且利福昔明對将近半數目的地為南亞和東南亞的旅行者有效。

抗生素的系統性預防性應用可将旅行者的發病減少 90% 以上，常用藥物為氟喹諾酮。但抗生素的預防應用仍存在争議，反對者主要擔憂其不良反應以及耐藥性的産生。是以，隻建議小部分的旅行者使用系統性抗生素進行化學預防，且使用時間不超過 2-3 周。

抗生素的化學預防适用于易出現腹瀉并發症的旅行者，這些旅行者包括：不耐受脫水的旅行者（有中風史或短暫性腦缺血發作史、胰島素依賴性糖尿病或慢性腎衰的患者）、易發生複雜性腹瀉的旅行者（發炎性腸病和 AIDS 患者者）以及行回腸造口術和結腸造口術的患者。肩負工作任務的短程旅行者也可以考慮使用化學預防措施。

迄今為止，尚無疫苗可為旅行者腹瀉患者提供滿意的保護作用，霍亂疫苗作為唯一的選擇，對産不耐熱毒素 ETEC 僅具有限的交叉保護作用。計劃去往霍亂疫區的旅行者可考慮使用。

旅行者腹瀉的治療

旅行者腹瀉發作的治療遵循标準指南：避免脫水、緩和腹瀉、緩和腹部絞痛及惡心等症狀。應在旅行者中普及旅行者腹瀉的典型症狀表現，并應該提醒旅行者保持攝水量及告知腹瀉的處理方法。

嬰幼兒、老年人和慢性病患者可以使用口服補液溶液來防治脫水，健康年長兒童和成人可以通過加糖的茶水，湯汁以及在飲食中逐漸增加正常食物來維持水分。

有證據表明自我治療在旅行者腹瀉的治療中是有效的。當症狀輕微時（24 小時中出現 1-3 次稀便伴或不伴輕度的腸道症狀且活動未受影響），使用非抗生素藥物（如水楊酸亞铋或抗動力藥物洛哌丁胺）常常有效。

當旅行者不能适應頻繁的腸道運動時，洛哌丁胺可以迅速地減少稀便的數量。水楊酸亞铋能有效地控制惡心症狀，但相對于洛哌丁胺在減少腹瀉的症狀方面則需要更長的時間。洛哌丁胺不能用于小于 2 歲的患者，且當旅行者腹瀉患者體溫高于 38.5℃或出現血便時不能隻單獨使用洛哌丁胺而不聯用抗生素。

對于嚴重的惡心和嘔吐，5- 羟色胺拮抗劑昂丹司瓊可用于兒童患者，抗組胺藥物異丙嗪可用于青年和成年人。昂丹司瓊和異丙嗪适用于長旅程的旅行者或不易獲得治療的航海旅行者，洛哌丁胺常用于出現惡心症狀的旅行者中，益生菌可能對急性兒童腹瀉有治療作用。

抗生素可使中重度患者病程縮短一天半左右，抗生素的選擇取決于旅行者所在的地理位置。在多數旅遊目的地常選用氟喹諾酮類藥物（環丙沙星或左氧氟沙星），但在常見緻病原為彎曲杆菌屬的地區（如南亞和東南亞）常選用阿奇黴素，同時需要注意評估彎曲杆菌屬對大環内脂類藥物的敏感性以確定持續的藥物敏感性。

一般而言，使用抗生素單藥治療或治療 3 天可治愈疾病。阿奇黴素盡管在大多患者中耐受性好且可用于孕婦及兒童，但在成人中應用時可出現短期的惡心。與此同時，阿奇黴素可能誘發突發心血管事件，故應謹慎用于冠心病旅行者。

在治療非侵襲性腸道細菌感染時利福昔明不劣于氟喹諾酮，但在治療侵襲性細菌感染伴發熱以及懷疑志賀氏菌、彎曲杆菌或侵襲性沙門菌感染時，由于上述細菌可能對利福昔明存在耐藥性，故不能使用利福昔明治療。

當需要迅速緩解症狀時，可以聯合使用洛哌丁胺和抗生素。抗寄生蟲藥物常不包含于旅行者的旅行套裝中，隻有當遠距離的長期旅行時才考慮使用。

旅行者腹瀉患者在返程後的評估

1、簡單腹瀉

很多患者返程後腹瀉症狀緩解，常不尋求或不需要治療。返程後因疾病嚴重而尋求治療的大多數旅行者中，細菌性病原是最常見緻病原，常在沒有進行糞便檢查的時候就進行抗菌治療。不伴發熱或未發展為痢疾的成人旅行者腹瀉可以使用利福昔明（200 mg，tid；3 天）；環丙沙星（750 mg，Qd；1-3 天）；阿奇黴素（500 mg，Qd；3 天）或阿奇黴素（一次使用 1000 mg）。

2、旅行者腹瀉并發發熱或血便

返程患者需行實驗室檢查的适應證為：體溫超過 101.3℉、痢疾、伴任何程度脫水的霍亂樣腹瀉、或持續性腹瀉（≥14 天）。發熱可能是由志賀氏菌、沙門氏菌、彎曲杆菌、耶爾森菌屬或諾沃克病毒感染所緻。旅行者腹瀉患者伴發熱或血便時，需要做血培養。

旅行者出現系統毒性症狀及發熱時，需要考慮菌血症所緻的傷寒，也要做血培養和大便培養。實驗室檢查尋找正常病原體及 V 型霍亂弧菌未果後，需要懷疑 O1 群霍亂弧菌和侵襲性細菌病原體感染且進行糞便培養。當患者自行服用氟喹諾酮藥物無效及出現持續性腹瀉時，需要考慮艱難梭狀芽孢杆菌相關的腹瀉，也需要考慮 STEC 相關的腸道疾病。

3、以持續性或難治性腹瀉為特點的複雜旅行者腹瀉

持續性腹瀉定義為腹瀉持續超過 14 天，将近 2% 的旅行者腹瀉病例中會出現。難治性腹瀉定義為旅行者腹瀉對于抗菌藥無應答或在顯著的臨床應答後複發，常為抗菌素耐藥的細菌和寄生蟲（賈第鞭毛蟲或隐孢子蟲屬）感染所緻。

難治性腹瀉發生後，應收集糞便樣本并檢查是否存在沙門氏菌、志賀氏菌或彎曲杆菌，同時也應使用顯微鏡檢查或酶免疫技術對寄生蟲進行檢測。持續性腹瀉的治療取決于腸道緻病原的确定以及抗菌素藥敏試驗。在某些情況下，需要更廣泛的胃腸道評估以排除結腸癌或克羅恩病。