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斯坦福大學和香港大學發現,甘草酸可能作為2019-nCoV潛在抑制劑

作者:星靈199

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一場肆虐的新型冠狀病毒肺炎(以下簡稱NCP)疫情席卷中國已經近兩月之久,目前仍沒有特異性的抗病毒藥物。2月5日,國家衛健委釋出《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》,明确指出目前沒有确認有效的抗病毒治療方法。《JAMA》線上發表了武漢大學中南醫院重症醫學科主任彭志勇關于治療NCP的論文,明确提示了暫時沒有有效的抗病毒藥物,由于患者大部分接受了抗病毒治療以及抗生素治療,研究者得出結論是:沒有顯示明顯作用。

但是在中國乃至全球醫療科學家的努力之下,已經有很多對症治療的成功案例,讓我們看到了潛在的新藥或老藥新用的曙光。近日,來自斯坦福大學和香港大學的專家聯合發表論文,表示甘草酸可能作為NCP的潛在抑制劑。

新型冠狀病毒的細胞表面受體為ACE2

2月3日,國際頂級學術期刊《自然》(Nature)以“加快評審文章”形式線上發表了中國科學院武漢病毒研究所石正麗團隊關于2019-nCoV的研究論文,确認了2019-nCoV進入細胞的路徑與SARS冠狀病毒一樣,即通過血管緊張素轉化酶2(Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)細胞受體,該發現為後續疫情防控和藥物研究等奠定了重要基礎。

斯坦福大學和香港大學發現,甘草酸可能作為2019-nCoV潛在抑制劑

最新研究表明甘草酸可與ACE2結合

既然ACE2是此次2019-nCoV感染的關鍵分子,ACE2結合劑就有望成為2019-nCoV感染的治療藥物。幾乎同一時間,斯坦福大學醫學院神經外科專家與香港大學中醫藥學院專家聯合發表論文,證明甘草酸可以與ACE2結合,是以可以得出甘草酸制劑預防2019-nCoV感染具有潛在的應用價值。

斯坦福大學和香港大學發現,甘草酸可能作為2019-nCoV潛在抑制劑

甘草酸與ACE2結合結果(紫色為ACE2,綠色為甘草酸)

據了解,甘草酸是甘草中最重要的活性成分,分離提純技術的更新将甘草酸的應用逐漸推向現代化,最新一代的甘草酸制劑為新型口服甘草酸(甘草酸二铵腸溶膠囊),以及純α體甘草酸制劑(異甘草酸鎂)。

斯坦福大學和香港大學發現,甘草酸可能作為2019-nCoV潛在抑制劑

據悉,甘草酸二铵腸溶膠囊是甘草酸二铵與磷脂的複合物,顯著地提高了生物利用度,屬于制劑工藝的重大突破。甘草酸二铵和磷脂酰膽堿脂質複合物提高了甘草酸在小腸的吸收率及血藥濃度。與普通膠囊相比,生物利用度提高了4.87倍,具有重大臨床意義;加入磷脂後,甘草酸二胺腸溶膠囊含有甘草酸二铵和磷脂兩種成分,具有抗炎和膜修複的雙重功效。甘草酸二铵腸溶膠囊是獲兩項國家發明專利具有獨特制劑優勢的藥物,是各種肝髒發炎的特異性治療藥物,曾獲中國國際專利與名牌博覽會金獎,并在第9屆百姓安全用藥調查評選中獲得“放心藥獎”。

斯坦福大學和香港大學發現,甘草酸可能作為2019-nCoV潛在抑制劑

甘草酸二铵化學式

曆時10餘年開發成功的異甘草酸鎂注射液,是在複方甘草酸苷注射液基礎上,基于“促進甘草中β單體更多向α單體轉換”的理念,攻克構型轉化、分離純化兩大研究難關,終于在2005年研制成功,為全球第一個99.9%純反式異構體甘草酸鹽,打破了日本在甘草酸制劑的壟斷地位,代表了國際甘草酸藥物研發的最高水準,目前國内外尚無同類産品問世。作為自主研發的一類新藥,異甘草酸鎂注射液獲得11個國内授權專利,并獲得第十屆國家專利金獎、國家科技部863項目在内的多項課題資助。

斯坦福大學和香港大學發現,甘草酸可能作為2019-nCoV潛在抑制劑

異甘草酸鎂化學式

甘草酸制劑曾作為治療SARS有效藥物

研究表明,甘草酸直接抗病毒作用明确,可調節免疫功能發揮抗病毒作用,且有明确的抗炎機制。2003年有較多文獻報道,甘草酸制劑曾作為治療SARS有效藥物進行臨床的治療。田庚善等發表論文指出無論是直接抗病毒還是間接抗病毒,甘草酸都可能對SARS的治療具有一定作用;吳小林等發表文章闡述甘草酸對SARS冠狀病毒的抗病毒活性。甘草酸不僅可抑制病毒的複制,還可以抑制病毒的吸附并滲入病毒,适當地監測使用,甘草酸治療SARS是有效的。

甘草酸具有明确的抗炎機制

多位援鄂專家表示,NCP重症患者可啟動發炎風暴,導緻肺外的多器官衰竭。而甘草酸具有明确的抗炎機制,可抑制由發炎刺激誘導的磷脂酶A2/花生四烯酸(PLA2/AA)、NF-κB及MAPK/AP-1關鍵炎性反應信号在起始階段的代謝水準,抑制三條發炎通路相關炎性反應信号的活性,下調發炎通路上遊相關促炎性細胞因子,包括TNF-α、IL-8、IL-1β、IIL-6、相關趨化因子以及環加氧酶(COX)的表達,阻斷發炎通路下遊,包括一氧化氮(NO)、前列腺素(PG)和活性氧(ROS)的生成。

病毒進入細胞之後,促使發炎因子産生,損傷細胞,促進纖維化。甘草酸二铵通過抗氧化、抗炎作用,可遏制細胞的纖維化,使纖維化程序阻斷,保證肺組織的基本功能,即便在病毒損傷狀态,組織細胞也能夠維持一定的活力,這個難得的時間窗足以調動組織細胞免疫力,以清除病毒。

值得一提的是,中日友好醫院呼吸與危重症醫學科詹慶元教授曾在國家衛健委召開的新聞釋出會上指出,對2019-nCoV感染重症患者,可能在一段時間内會遺留一定的肺損害修複的變化,比如肺纖維化。研究表明,異甘草酸鎂可通過p38MAPK/Akt/NOX 4途徑抑制成纖維細胞分化,改善輻射誘導的肺纖維化。

為緩解目前疫情,科學家們通過一系列的基礎研究和舉措,希望能在短期内找到有效的候選藥物。如何能在短期内發現可能的有效藥物?運用“老藥新用”的研發手段,即通過篩選已經過一期臨床實驗驗證的、安全性有一定保證的藥物,加快候選藥物的研發速度,同時研制更安全有效的藥物和疫苗。