澎湃新聞記者 李潇潇
2021年是中國CAR-T療法商業化元年。
差別于傳統惡性良性腫瘤治療的化療、放療以及免疫療法，CAR-T療法屬于細胞治療，主要是通過基因工程技術，人工改造惡性良性腫瘤患者的T淋巴細胞，在體外大量培養後生成惡性良性腫瘤特異性CAR-T細胞，再将其回輸入患者體内用以攻擊癌細胞，進而達到治療疾病的目标，稱得上打開了惡性良性腫瘤治療的新世界。
監管層面，先後兩款CAR-T在國内獲批。6月，複星凱特的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達）獲批，成為國内首個獲批上市的CAR-T細胞治療産品。9月，藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液（商品名：倍諾達）正式獲批。
大衆層面， “120萬元打一針，2個月癌細胞清零”的文章讓CAR-T療法成功出圈。在9月底的一場活動上，參與文章中患者治療過程的上海瑞金醫院血液内科副主任醫師許彭鵬透露： “醫院上司的電話都被打爆了，醫院的總機一個晚上收到了上百個咨詢電話。”
除了複星凱特和藥明巨諾，國内CAR-T療法領域入局者并不少。粵開證券的一份研報指出，2020年國内已有335個正在進行的CAR-T臨床試驗，臨床進展居前的包括傳奇生物、科濟藥業等企業。
當CAR-T這種惡性良性腫瘤治療手段開始不斷取得進展或商業化，如何正确認識CAR-T療法，以及百萬級别的高價是否會下降，如何進一步降價，成為擺在全行業以及醫患面前的重要問題。
CAR-T療法是神藥？目前主要針對血液惡性良性腫瘤
“一針讓癌細胞清零”的文章一度讓人認為CAR-T療法是神藥，實際上，目前其獲批的适應證仍有限。
從公開的研究成果來說，目前其主要針對的是血液惡性良性腫瘤。業内常提到的CAR-T受益者是美國女孩Emily，經CAR-T治療後已實作10年無惡性良性腫瘤生存，其罹患的就是血液惡性良性腫瘤中的白血病。目前，國内兩款CAR-T産品獲批的适應證均是淋巴瘤。
上述大火文章中的患者是否真的實作了“一針治愈”？許彭鵬強調，患者影像學療效評估結果為“全緩解”，身體暫時沒有惡性良性腫瘤表現，但還需要進一步看長期的随訪情況，患者在治療後的3個月，會再次回到醫院開展療效評估，如果仍未發現惡性良性腫瘤征象，那麼從大機率上來說，未來實作治愈的可能性就很大。
相對于血液惡性良性腫瘤，CAR-T療法對于肺癌、肝癌、胃癌等實體惡性良性腫瘤的治療進展有限。
“如果把血液瘤比喻成散兵遊勇，實體瘤就是碉堡中的頑敵，前者可以各個擊破，後者需要打攻堅戰。針對實體瘤，CAR-T細胞不僅需要突破實體瘤的城牆，進入實體瘤組織後，還需要在惡劣的實體瘤微環境中打巷戰，其難度可想而知。”科濟藥業在接受澎湃新聞記者采訪時表示，CAR-T療法用于血液惡性良性腫瘤和實體瘤上在技術難度上存在較大差别。
傳奇生物方面向澎湃新聞記者進一步解釋道，實體瘤的靶點表達不僅缺乏特異性，而且異質性高，惡性良性腫瘤内血管系統紊亂，基質緻密，T細胞難以到達浸潤。此外，惡性良性腫瘤微環境多以免疫抑制分子和抑制性免疫細胞組成，即便有T細胞進入，其增殖和惡性良性腫瘤殺傷能力也會受明顯影響。
不過，從目前公布的産品線來看，突破實體瘤是CAR-T賽道各家企業都在努力的方向。在采訪中，多家CAR-T企業認為，未來實體惡性良性腫瘤，包括中國高發的實體惡性良性腫瘤，有望成為CAR-T為代表的細胞免疫治療産品的主要治療領域。
一針120萬，CAR-T為什麼貴？
除了“一針清除癌細胞”這樣的字眼，120萬的數字是引發外界關注CAR-T療法的另一個重要原因。
實際上，早在今年6月初，複星凱特的阿基侖賽注射液剛獲批不久，一張銷售訂單就在業内流傳，根據該訂單，阿基侖賽注射液的零售價是120萬元/約68ml，被指“天價”。
之是以CAR-T産品的定價如此昂貴，與其定制化生産密不可分。複星凱特方面在回複澎湃新聞記者時表示，由于CAR-T細胞治療産品是一個高度定制化的藥品，其價格由多方面因素決定，其中包括營運、生産、研發、物流等各類成本。
“該産品目前在中國的定價為全球最低。”複星凱特在回應中強調，目前該療法在全球各個國家的定價基本為250萬元左右，而國内獲批的産品完全技術引進的原研産品Yescarta（全球第二款獲批的CAR-T産品），工藝技術遵照其在其他國家相同的流程。
對于CAR-T的定價，國内某惡性良性腫瘤科醫生向澎湃新聞記者表示，在國外，看病本身就比較貴，CAR-T藥品本身的費用與醫療費相比，甚至可能覺得算不上貴，而在中國，診療費相對便宜，也顯得産品費用很貴。
“費用問題最終還是要根據企業生産成本等具體情況來定，也要與整體經濟水準挂鈎。醫生和患者肯定希望越便宜越好，但如果創新得不到回報，企業沒動力開發，最終受害的還是患者。”上述惡性良性腫瘤科醫生強調。
技術手段如何降低CAR-T成本？
CAR-T的制備通常包括質粒、病毒載體和CAR-T細胞等多個複雜環節，不同企業的生産方式和政策存在差異，但是從技術手段進一步控制CAR-T成本，進而達到降價目标，是各家企業都在探索的方向。
“國際上有同行把病毒載體外包生産，這個成本可能會非常高，因為第三方服務公司有可能每個批次産量很低，導緻均攤到每個患者的載體費用很高。”科濟藥業向澎湃新聞記者介紹，其質粒、病毒載體和CAR-T均自主生産，在制備成本上存在優勢。
在降低生産成本方面，藥明巨諾是建立了一項包括從近期、中期到長期的降低生産成本的Next-generation（Nex-G）發展政策，通過提高原材料使用效率，國産替代以及實施新技術，簡化及/或替代/合并單元操作，以實作大規模降低成本。
目前的CAR-T産品主要采取的是自體CAR-T技術，即采集自患者本身的T細胞再進行處理，其相對應的通用CAR-T——T細胞源來自健康供體，經過處理儲存，可用于多個患者，該技術也是降低CAR-T成本的重要手段。
傳奇生物方面提到：“和自體CAR-T細胞相比，異體通用CAR-T細胞中的T細胞由健康的志願者捐贈，可以提前制備，保證治療的時效性，實作規模量産，這樣成本會降低很多。”
“如今，各國科研人員都在努力進行着通用型CAR-T平台及産品的創新研發，當然現在還處于比較早期的階段，但我們相信這個技術瓶頸遲早會被突破。”傳奇生物強調。
在今年7月底的一場CAR-T療法讨論會上，一位長期關注醫藥行業的分析師公開表示：“要相信中國企業的制造能力，一定能把工藝改進和從原材料開始的生産成本降到全球最低，一定能降到全球最低。”另一位分析師指出，從生産成本來看，經測算，國産的CAR-T産品有機會降到18萬左右，未來甚至可以降到10萬以下。
商業保險可以解決CAR-T高價嗎？
如果說從血液瘤到實體瘤的探索，如何降低生産成本，是CAR-T療法的科學問題，那麼如何讓符合條件的患者現在或将來用得起CAR-T則是一個社會問題。
今年7月，國家醫保局官網釋出了《關于公示2021年國家醫保藥品目錄調整通過初步形式審查藥品及資訊的公告》，其中就包括複星凱特的CAR-T産品。目前還無法确認該産品是否可以通過醫保談判降價。
業内有觀點認為，在廣覆寫、保基本的醫保政策之下，國家醫保短時間内不太可能為CAR-T療法買單。通過商業保險解決CAR-T療法可及性成為各家CAR-T企業共同的思路。
今年7月，複星凱特将奕凱達納入複星聯合健康保險的外購特藥清單，對應的醫療險産品是超越保2020，支援全額報帳。今年8月，藥明巨諾與鎂信健康簽署戰略合作協定，根據協定，雙方在城市補充醫療保險、健康險領域加強合作，通過商業保險減輕患者的支付壓力。此外，平安e生保2022也囊括了目前已經獲批的兩款CAR-T産品。
對于商業保險是否可以解決CAR-T療法高價的問題，業記憶體在不同看法。
“依靠商保解決CAR-T療法的支付問題，樂觀來說，三四年，悲觀說，得五六七八年。”中山大學醫藥經濟研究所所長宣建偉在接受澎湃新聞記者采訪時表示，商業保險在中國還不是很成熟，現階段，利用某些創新支付方式、社會基金等可能是更加可行的方法。
宣建偉提到的創新支付方式有多種思路，其中一個是按照療效付費，例如“花120萬買這個藥物，癌症治愈了，就收120萬；如果藥物沒效果，是不是可以在保留企業成本費用的同時，傳回患者一部分費用”。
類似的方法早在2017年8月就曾提出，當時諾華的CAR-T産品Kymriah最早在美國獲批，成為全球首款CAR-T産品，初步定價為47.5萬美元。對于價格，諾華曾公開表示，正在與美國醫療保險與醫療補助服務中心（CMS）讨論“按療效付費”的定價方案。
值得一提的是，CAR-T療法也存在規模效應，随着使用量的上升，其價格會相應下降。宣建偉向澎湃新聞記者表示，任何一個藥随着量的增加，價格都是可以降低的，CAR-T療法也是如此，但由于CAR-T定制化等特殊之處，“不會像其他藥降那麼多，這是比較客觀的評估。”
責任編輯：是冬冬
校對：丁曉