江蘇雷射聯盟導讀：
近日，香港城市大學呂堅院士團隊在 Materials Science and Engineering: R: Reports 上發表綜述論文“Additive manufacturing of structural materials”該論文分别從增材制造領域的發展曆史，材料選擇，4D 列印，應用前景和趨勢展望等方面做了較為系統的介紹。江蘇雷射聯盟将陸續對其主要内容進行介紹，本文為第六部分 ，增材制造結構在醫療中的應用。
4.2. 生物醫療領域
另外一個比較活躍的AM應用的領域是醫療。
▲圖1. AM技術在醫療中引用的圖譜
4.2.1. 牙科植入物和骨科假體
采用AM技術制造生物植入體吸引了很多人們的目光。同在其他領域中的應用相比較，醫療植入物具有獨特的用途和需要，包括高度複雜性，良好的定制化個性需求以及小批量生産的特點，而這些都是AM技術滿足這一領域所對應的特點。骨科假體和牙科植入物被設計出來安裝在患者的身體中來修複損傷的骨頭或者牙齒，需要高的生物相容性，适宜的機械性能以及良好的個性化定制需求。精細的骨整合是植入物手術的關鍵，有三個因數影響着植入物的設計：主要是材料選擇，表面處理和結構設計。一個不适宜的材料會導緻機械力的不比對和不均勻的應力分布，進而造成骨質溶解和最終導緻植入物的失效，如植入物的松動或植入物的表面和假體周圍的骨折。此外，植入物和宿主的組織之間的界面也決定着其長期的穩定性。骨科植入物的錨固點取決于植入物和宿主骨之間的界面。最後，優化的結構也對機械力的傳導群組織額生長起到十分重要的作用，尤其是個性化的骨科設計。
4.2.1.1.材料
适宜的機械性能和良好的生物相容性是材料選擇的基本要求。有三類材料是主要的應用在骨頭和牙科領域中：他們是金屬，陶瓷和聚合物。盡管傳統的Ti基為基礎的材料具有良好的生物相容性和耐腐蝕性能，并且廣泛的應用和得到了廣泛的研究與關注。但應力屏蔽效應會導緻骨的不正常生長。合金，具有良好的生物相容性和生物降解特性的行為的合金，正成為植入物制造工程中比較流行的材料。塗覆脫水磷酸氫鈣的Mg-Nd-Zn-Zr螺釘的可控的降解速率研究表明具有良好的生物安全性和生物有效性。陶瓷材料，由于其同骨頭和牙齒具有相似的機械性能和成分，更加适合在生物醫療領域中的應用。3D列印的氧化锆陶瓷材料，如牙齒和牙冠，具有同傳統制造技術相當的機械性能。除了機械性能的相關因數之外，骨傳導性也是在評估骨植入性能時的一個重要名額。Dienel等人混合三亞甲基碳酸酯和β-磷酸鈣進行植入物的列印，提高了植入物的拉伸性能和生物相容性。除了金屬和陶瓷之外，聚合物也是比較流行的用于牙科和骨科假體的材料，這是因為聚合物具有良好的制造性能。聚己内酯塗層液晶發展出來用在磷酸三鈣支架上調節蛋白質的釋放，導緻了高的壓縮強度。
4.2.1.2. 表面加工
如上所示，改性的表面會導緻外來植入物和宿主骨之間的更好的骨整合。許多研究結果也證明了化學因素對骨整合的影響。聚己内酯支架嵌入的連接配接性的氣泡，在組織生長因數導緻厚和緻密的礦物組織在植入牙本質表面生長。除了化學因數之外，Ti6Al4V合金表面的微結構表面也調節着骨細胞的分化。對于牙科植入物，Tu等人提出了一個生物活性的牙科植入物和采用雷射AM技術設計了一個多孔的Ti6Al4V 合金牙科植入物，由于其多孔的表面和個性化的結構而導緻了更好的骨整合。納米改性的3D列印陶瓷在具有抗菌性質的時候也用作了個性化的設計當中。
4.2.1.3. 結構設計
矯形假肢是醫療器械，用于代替或者形成一個骨頭或者連接配接體。在過去，骨頭的植入物或假體局限于固定的模型或者版本，而患者的骨科生理學在成千上萬的方式中具有不同。植入适宜的結構可以促進術後恢複。許多研究結果确定了優化後的結構，見圖2所示。
▲圖2. 結構設計對牙科和假體的植入至關重要：（a）設計的下颌假體提供了提升的治療效果；（b）采用3D列印之後，同傳統的商業産品相比較，在生物活性材料方面具有更多的骨形成能力；(c) 由于采用了拓撲優化之後降低了應力屏蔽效應；
這些研究提供了對設計植入物的建議。除了嘗試生成随機的結構和結構參數，如随機的孔隙尺寸，有效的辦法也需要用來指導結構的設計。拓撲優化的辦法在骨頭自适應行為的植入物的設計上。基于拓撲優化，Wu等人提出了一個局部密度限制的辦法來生成一個多孔的顯微結構，同小梁骨相似，具有輕質和魯棒性以及采用了FDM的列印手段進行了制造并證明了其制造性能。一個高強度，完全多孔的假體通過拓撲優化而應用在髋關節置換術中，顯示出SLM假體可以減輕應力集中和骨在仿股骨中的吸收。此外，不同的優化辦法的目标可以用來解決不同的問題。一個籠子用拓撲優化的辦法來設計和最大化滲透性和與此同時保持連接配接性。然後它采用3D列印技術進行列印并植入到狗的身上，結果顯示沒有殘缺或其他并發症，原因是個性化的設計造成的。
除了研究方面的成果外，AM技術同時還應用在一些商業的産品中。如Zimmer生物金屬公司發展了Osseo多孔钛的技術，這一技術整合了人體的CT掃描進行3D列印。這一技術已經用來制造多孔的結構，該多孔結構直接模拟人體的松質骨，并且廣泛的應用到髋臼杯和楔子上。骨頭狀的結構呈現出的材料強度位于松質骨和小梁骨，并且是适合骨整合的結構。Stryker使用AM技術來制造了頸椎籠和膝關節植入物，此時設計了多孔的結構來迷你松質骨。
目前已經有臨床研究給予報道，包括Hyemi骨盆下垂，個性化的多孔植入物，設計的椎骨體，可吸收唇裂支架和上颚治療等。經過12個月的跟蹤觀察，沒有發現松動或其他的問題存在，其評估指數增加。在另外一個病例中，設計了一個多孔的植入物結構并采用3D列印技術來支撐移植物和軟骨下區域，進而避免機械失效和再生。肢體功能非常令人滿意，并且沒有其他的損傷發現。考慮到病人對移植的特殊要求，一個個性化的3D列印椎骨體被設計出來用于重建，并表現出良好的骨再生能力。具有骨髓細胞生物可吸收支架用于唇裂和上颚治療，這得益于3D列印技術所具有的個性化的定制的優點。Chimene等人發展了一個納米工程的離子共價糾纏生物墨水用于3D列印骨頭。在經過60天的細胞誘導再模型實驗，導緻了細胞外基質蛋白質類的沉積，由此，再生得到了制造，顯示出來的結果加速了血管的生長和新骨頭的形成。
AM技術在醫療中的應用随着材料的可用性正在不斷的增長，智能結構的設計，表面改性技術的進步進一步的加速了其應用。AM技術是連接配接患者特殊位置和個性化手術計劃之間的紐帶。借助科學優化和強的制造能力，個性化的醫療處理技術将會進一步的引導3D列印技術在醫療領域進入一個黃金時代。
4.2.2. 組織工程和人造器官
組織工程的目的是通過功能重建或支架來促進細胞增殖，層層的AM制造原理使得複雜的結構可以從微觀的尺度到宏觀的尺度進行精确的控制。理想的支架需要能夠提供一個用于細胞遷移，增殖和分化成不同的組織和甚至是器官的模拟環境。智能4D列印聚合物曾經報道過，具有較好的形狀記憶能力，骨髓間充質幹細胞的粘附能力，增殖和分化。這一工作在4D列印技術的幫助下顯著的提高了活性支架的設計能力。采用不同的AM技術進行列印，包括3D列印多尺度的支架。這一支架可以促進神經細胞的增殖和分化。對于顱骨系統，一個原位列印的生物墨水被報道用來處理肌肉體積損失。
在組織的再生過程中，血管的形成是營養物質傳輸和氣體交換的關鍵，目前仍然非常難于制造和研究多血管生物支架。列印包含細胞的人工血管已經有報道。這些血管植入後三個星期之後，顯示出巨大的潛力用于心血管疾病的治療。
在最近，一個生物相容性的基于PEGDA光聚合水凝膠，采用SLA工藝制造成多血管和血管内網絡。氧氣的聲測和功能過程和紅細胞的流動均給予了研究，見圖3a-c。此外，建立在慢性肝損傷模型這一材料的生物可降解的攜帶物質強化了移植的潛在能力。許多3D列印的心髒補片和心髒已經被發展出來。具有自然結構的心髒在具有完全個性化的生物墨水進行列印之後，顯現出潛在的列印定制化的組織和器官的巨大潛力。
▲圖3. AM技術在醫療領域中的應用：（a-c）采用水凝膠網絡進行大于且用于通風過程與充氧功能的多血管和血管内網絡結構；（d-f）具有細胞輸送能力的毛刺狀磁性微觀機器人的列印制造過程和形貌
▲圖3的拓展圖：美國萊斯大學Jordan Miller教授與華盛頓大學Kelly Stevens教授合作發表了生物3D列印的第一篇NCS，利用高精度的光刻技術提供了複雜的血管化網絡結構的建構方法，為複雜組織器官的建構成為可能。
▲圖3的拓展圖：卡耐基梅隆大學Adam W. Feinberg教授團隊在 Science 發表“3D bioprinting of collagen torebuild components of the human heart”，該研究利用懸浮膠（FRESH）作為列印支撐體（Supporting Bath），高精度的列印了心髒瓣膜及心髒等複雜結構。該研究列印的心室具有同步收縮（不再是一個補片），定向動作電位傳播，以及收縮期間心室壁增厚達14%等功能。
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4.2.3. 醫療診斷和處理
AM技術作為一個強大的輔助疾病的診斷和手術手段在醫療中得到了應用。基于CT掃描和核磁共振來實作患者的個性化的3D列印模型的建立。這些手段可以幫助規劃和模拟手術。尤其是在微創外科手術方面所取得的成就更大。新穎的智能材料或結構可以用于醫療診斷和處理上，在近年來也多有報道。早先提到的亞微米級别的具有可控導航的磁性連續軟機器人，通過進一步的優化視覺和磁控系統，可以實作狹窄區域的診斷治療，如遠端血管。這一機器人可以開辟一個新的天地用于微創手術并克服現有的挑戰。Li等人設計和制造了一個毛刺狀的多孔微型機器人，該機器人是采用雷射光刻技術進行制造的。并且該機器人塗覆了Ni和Ti以用于磁激勵和提高生物相容性，見圖3d和e。實驗結果表明在微型機器人上載入的細胞可以傳輸和釋放到理想的場所。這一機器人顯示出巨大的潛力用于再生醫學和細胞療法，見圖3f。此外，個性化定制的頭部支撐物業被JOnathan等人所實作，并且其顯示出來的優勢包括品質氫，成本低和安全性高等。AM技術由于具有高分辨率和高效率，而成為一個強大工具用于制造精細和複雜的部件。具有獨特特征的個性化定制的人造器官群組織在不久的将來采用AM技術來實作将成為可能。
▲圖4. 3D列印技術在微針系統中的應用
4.2.4. 3D列印技術及其才COVID-19（新型冠狀病毒）上的應用
在最近，新型冠狀病毒肆慮全球，并對全世界的經濟和社會結構産生了巨大而深遠的影響。Lu等人設計了一個新的和簡單的用于COVID-18病毒的簡易投射裝置，借助這一裝置可以預測其爆發和發展的趨勢。AM技術呈現出在研究和制造新穎的防病毒面具和其他醫療工具等方面的獨特優勢，諸如呼吸器和病毒檢測裝置。
不同的材料已經用來進行列印面具和防護眼鏡，諸如聚對苯二甲酸乙二醇酯-1，4-環己基對苯二甲酸二甲酯（PETG），聚氨酯（PU）和ABS等。3D列印技術可以用來列印制造出具有複雜結構和多種功能的防護面具和保護眼鏡。與此同時，浪費的材料也可以極大的減少和與此同時提高制造效率和降低成本。保護眼鏡對于抗病毒的從業人員至關重要，這是因為傳統的眼鏡存在諸多的問題。來自浙江大學的研究人員發明了一個平台來設計個性化的眼鏡，這一眼鏡可以解決現有的标準制造的防護眼鏡的功能性和一緻性問題。
醫療中應用小結：
不同的研究人員采用了顯著不同的3D列印技術在醫療的不同領域進行了研究。依據美國醫療專業協會的報道，AM的産值在牙科領域中的應用，據估計在2027年可以在牙科領域達到9.79 billion（相當于每年增長35%）。采用3D列印技術在醫療中的應用也日益增長。研究顯示大約11%的醫療工業的收入來自3D列印的部件，而醫療器械或植入物占據了較大的比重。AM技術的不斷增長是由于個性化醫療需求所造成的。依據 web of science的資料庫，總共有1157篇研究論文是AM技術應用在生物醫療領域中的，檢索的時間是2011年到2020年10月。詳細的出版文獻的期刊和研究論文的數量見圖5（ab）。盡管在 這些領域有如此多的文獻發表，但在這裡我們隻統計了排列在top 10的期刊給予了展示。在這top 10期刊中，Rapid Prototyping (RP)期刊擁有發表數量最多的殊榮。此外，不同國家在醫療領域中的3D列印的研究占比見圖6。從圖6中可以看出，美國依然占據着榜首。
圖5.（a）AM技術在醫療領域中的應用：Top 10的期刊所發表的SCI論文；（b）醫療領域中AM技術的應用：每年的發表量，資料來源均為：Web of Science
▲圖6. 在醫療領域中3D列印的應用在以國别進行分類時所占據的比重，資料來源：Web of Science
未完待續，江蘇雷射聯盟雷射紅歡迎您的持續關注。
文章來源：Additive manufacturing of structural materials，https://doi.org/10.1016/j.mser.2020.100596，https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0927796X20300541，Materials Science and Engineering: R: Reports，Available online 1 April 2021, 100596
參考資料：1，Science 03 May 2019:Vol. 364, Issue 6439, pp. 458-464，DOI: 10.1126/science.aav9750,2，3D printing as a transformative tool for microneedle systems: Recent advances, manufacturing considerations and market potential，Advanced Drug Delivery Reviews，Volume 173, June 2021, Pages 60-69，https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.03.007
3，The role of additive manufacturing for biomedical applications: A critical review，Journal of Manufacturing Processes，Volume 64, April 2021, Pages 828-850，https://doi.org/10.1016/j.jmapro.2021.02.022
4，Lee, A., et al. "3D bioprinting of collagen to rebuild components of the human heart." Science 365.6452 (2019): 482-487.