引用本文: 劉麗, 丁懿, 王健, 等. "五音調神法"治療輕中度肝郁脾虛型卒中後抑郁患者的臨床療效及其對腸道菌群和血清5-羟色胺水準的影響研究 [J] . 中國全科醫學, 2021, 24(30) : 3882-3887. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.025.
腦卒中是我國居民常見心腦血管疾病之一，據統計，我國現有腦卒中患者數量已達1 300萬，約占所有腦血管疾病患者的25%；近年來我國腦卒中發病率呈現不斷升高趨勢，已成為嚴重危害我國居民健康和公共衛生安全的重大疾病[1]。卒中後抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中患者最常見的情緒障礙，主要表現為情緒淡漠、興趣索然、暴躁易怒、思維遲緩等，有研究發現約58.51%的腦卒中患者在發病後3個月内被診斷為PSD[2]，約75%的PSD患者存在1種或多種軀體症狀并因軀體症狀導緻漏診、誤診、康複延誤、腦卒中複發風險升高、患者自我效能感和參與康複鍛煉的動機降低等[3]。
PSD伴胃腸道症狀是1種特殊的PSD亞型。目前，臨床針對PSD及其伴随的胃腸道症狀多采用藥物治療，但藥物治療的長期效果及患者治療依從性均較差。筆者所在課題組緻力于中醫特色康複技術的繼承和發展，在長期臨床實踐中形成了五行音樂療法結合針刺治療PSD的系列診治方案，并将其命名為"五音調神法"。本研究為随機對照試驗，旨在探讨"五音調神法"治療輕中度肝郁脾虛型PSD患者的臨床療效及其對腸道菌群和血清5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水準的影響，以期為臨床更安全、有效地對此類患者開展個體化治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2019年12月至2020年12月山東中醫藥大學第二附屬醫院康複醫學科病房和門診收治的輕中度肝郁脾虛型PSD患者72例，采用随機數字表法分為對照組和試驗組，每組36例；腦卒中的診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]和《中國腦出血診治指南（2019）》[5]，抑郁症的診斷參照《中國精神障礙分類與診斷标準（第三版）（CCMD-3）》[6]，肝郁脾虛型的辨證分型參照第7版《中醫内科學》[7]中的"郁證"。兩組患者性别、年齡、病程、腦卒中類型、PSD嚴重程度比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。本研究經山東中醫藥大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審批（審批号：2019SDZYDEY-001），臨床試驗注冊号為ChiCTR-1900023741；所有患者對本研究知情同意并簽署知情同意書。
表1 兩組患者一般資料比較
Table 1 Comparison of general information between control and experimental groups
本研究創新性：
本研究基于"以督脈為綱，以相關髒腑功能為本"的中醫學理論将五行音樂療法與針刺治療有機結合，形成"五音調神法"并用以治療輕中度肝郁脾虛型卒中後抑郁患者，并通過腸道菌群、血清-5羟色胺水準變化探讨了其作用機制，有良好的臨床實踐基礎和理論創新性。
1.2 納入與排除标準
納入标準：（1）年齡35~75歲；（2）PSD發生時間為腦卒中後2~36周；（3）PSD嚴重程度為輕中度，即漢密爾頓抑郁量表17項版（Hamilton Depression Scale-17，HAMD-17）評分為8~23分；（4）意識清晰、能完成相應量表評估，無癡呆、失語、失用等。排除标準：（1）HAMD-17自殺傾向單項評分>3分；（2）生命體征不平穩或存在嚴重心、肝、腎髒疾病；（3）因伴有嚴重認知障礙、失語而無法溝通；（4）近1年内有重大精神創傷史及酒精、藥物依賴；（5）近2周内服用過抗抑郁藥物；（6）伴有癡呆、帕金森病、抑郁症等可能影響PSD嚴重程度評估的疾病；（7）對音樂反感或不能接受；（8）存在針刺治療禁忌證。
1.3 治療方法
1.3.1 正常内科治療
兩組患者均接受正常内科治療，包括調節血壓、控制血糖、神經營養治療等，同時參照《中國腦血管病防治指南》[8]進行偏癱肢體功能恢複。
1.3.2 對照組
對照組患者在正常内科治療基礎上采用艾司西酞普蘭（西安楊森制藥有限公司生産，國藥準字J20150119）治療，初始劑量為5 mg/d，治療2~3周内加量至10 mg/d，持續治療4周。
1.3.3 試驗組
試驗組患者在正常内科治療基礎上采用"五音調神法"治療：（1）針刺治療：患者取仰卧位，局部皮膚正常消毒後采用0.30 mm×40.00 mm華佗牌一次性無菌針灸針進行針刺，選穴包括印堂穴、神庭穴、百會穴、中脘穴、足三裡穴，各穴位均勻撚轉、行平補平瀉法，以患者出現局部輕微酸脹感為度（得氣即止）；留針30 min；出針後采用無菌棉球或棉簽按壓1~2 min以防止出血、預防感染；針刺治療取穴及針刺方式、角度均參照國家針灸操作标準。（2）五行音樂療法：囑患者治療前排空膀胱，播放角調式音樂1次，每次30 min左右，音量以患者感到舒适為宜，一般為40~60 db；治療時患者平卧于音樂治療室内，保持屋内光線柔和、周圍環境安靜，選取中華醫學會推薦的《中國傳統五行音樂（正調式）》中的宮調式音樂作為基礎樂曲，患者試聽後選取喜歡的曲目并采用飛利浦EP200DVD播放機、索尼WH-CH510藍牙無線立體聲耳機進行循環播放。此外，還需在針刺治療同時播放五行音樂，30 min/次，1次/d，5次/周，5次為1個療程，持續治療4個療程。
1.4 觀察名額
1.4.1 HAMD-17評分
HAMD-17由HAMILTON[9]于1960年編制，是臨床上應用最為普遍的抑郁狀态評估量表；HAMD-17共包含17項，每項分為無、輕度、中度、重度、極重度，分别計1、2、3、4、5分，總分85分。研究表明，HAMD-17總體平行效度和結構效度均較理想[10]。
1.4.2 胃腸道症狀評定量表（Gastrointestinal Symptom Rating Scale，GSRS）評分
GSRS由15個自評條目組成，涉及胃腸道症狀強度、發作頻率、發作持續時間及對日常生活的影響等方面，每個條目計1~7分，總分越高表明胃腸道症狀越嚴重。研究表明，GSRS内部一緻性為0.58~0.88[11]。
1.4.3 臨床療效
根據HAMD-17評分減分率判定臨床療效：HAMD-17評分減分率>75%為臨床控制，50%~75%為顯效，25%~49%為有效，<25%為無效；HAMD-17評分減分率=（治療前總分-治療後總分）/治療前總分×100%。HAMD-17評分及臨床療效判定均由未參與研究分組和患者治療的課題組成員獨立完成。
1.4.4 腸道菌群數量
分别于治療前後采集兩組患者新鮮糞便5~7 g，加入磷酸鹽緩沖液10 ml後混勻，以140 000 r/min的速率離心15 min（離心半徑18 cm）後提取上清液，再将上清液以140 000 r/min的速率離心10 min（離心半徑10 cm），最終通過DNA提取試劑盒提取DNA并進行4種腸道菌群（雙歧杆菌、大腸埃希菌、乳酸杆菌、腸球菌）聚合酶鍊反應（PCR）、引物擴增并制作标準曲線，計算腸道菌群數量，機關以lg copies/g表示。
1.4.5 血清5-HT水準
分别于治療前後采集兩組患者空腹靜脈血4 ml，以3 000/min的速率離心10 min（離心半徑10 cm）後取上清液并置于-80 ℃冰箱儲存；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）、5-HT試劑盒（武漢基因美生物科技有限公司生産）檢測血清5-HT水準，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。
1.5 統計學方法
采用SPSS 22.0統計學軟體進行資料分析。本研究計量資料均符合正态分布，以（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組内治療前後比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 HAMD-17評分、GSRS評分
兩組患者治療前HAMD-17評分、GSRS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；試驗組患者治療後HAMD-17評分、GSRS評分低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。兩組患者治療後HAMD-17評分、GSRS評分均較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.01），見表2。
表2 兩組患者治療前後HAMD-17評分、GSRS評分比較（x±s）
Table 2 Comparison of mean HAMD-17 score and GSRS score between control and experimental groups before and after treatment
2.2 臨床療效
試驗組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=2.652，P=0.008），見表3。
表3 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕
Table 3 Comparison of clinical response between control and experiment groups
2.3 腸道菌群數量
兩組患者治療前雙歧杆菌、大腸埃希菌、乳酸杆菌、腸球菌數量比較，差異無統計學意義（P>0.05）；試驗組患者治療後雙歧杆菌、乳酸杆菌數量多于對照組，大腸埃希菌、腸球菌數量少于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。兩組患者治療後雙歧杆菌、乳酸杆菌數量較治療前增多，大腸埃希菌、腸球菌數量較治療前減少，差異有統計學意義（P<0.01），見表4。
表4 兩組患者治療前後腸道菌群數量比較（x±s，lgcopies/g）
Table 4 Comparison of the mean number of species of gut flora between control and experimental groups before and after treatment
2.4 血清5-HT水準
兩組患者治療前血清5-HT水準比較，差異無統計學意義（P>0.05）；試驗組患者治療後血清5-HT水準高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。兩組患者治療後血清5-HT水準均較治療前升高，差異有統計學意義（P<0.01），見表5。
表5 兩組患者治療前後血清5-HT水準比較（x±s，ng/L）
Table 5 Comparison of the mean serum serotonin level between control and experimental groups before and after treatment
3 讨論
PSD的病理生理機制較複雜，且雖經大量臨床研究，但目前其确切發病機制尚無定論。PSD模型研究表明，下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）軸興奮性增強、應激激素調節功能障礙及單胺類神經遞質（如去甲腎上腺素、5-HT、多巴胺）失衡可能是導緻PSD發生和發展的關鍵因素[12]。中醫學理論認為"形存則神存，形謝則神滅"[13]，人的精神活動有賴于正常的髒腑生理功能，而神為形之主，是以中醫學者多是從"形""神"關系來看待PSD；PSD的主要病位在腦，涉及肝、脾、肺、腎多個髒腑，肝氣郁結為其基本病機[14]。李德智[15]通過彙總大量文獻總結出6種常見的抑郁症證候，其中以肝郁脾虛證最為常見。肝郁脾虛型PSD患者主要表現為抑郁、胸脅脹滿、善太息、納差、便溏、面色萎黃、舌質淡、苔薄白，且胃腸道症狀較為明顯。中醫養生學講究恬淡平靜，對于調理抑郁有較好的借鑒價值，而針刺治療和五行音樂療法是中醫特色康複技術，在治療身心疾病方面具有重要作用[16]。
督脈行于脊裡，與諸經交會，通髓達腦，并與肝經交于巅頂，是以督脈與腦、肝關系密切；此外，督脈為陽脈之海，主一身之陽氣，可調節各髒腑陽氣和全身氣血，緩解陽郁而神頹之症狀，促進腦功能恢複。依據"以督脈為綱、以相關髒腑功能為本"的治療理論，本研究選取了印堂穴、神庭穴、百會穴3個督脈穴位和中脘穴、足三裡穴兩個相關髒腑穴位，其中針刺印堂穴、神庭穴、百會穴3個督脈穴位可以充養腦髓、調神疏肝；中脘穴是胃之募穴、八脈交會之腑會，足三裡穴是胃之下合穴，針刺中脘穴、足三裡穴兩個相關髒腑穴位可調脾胃、益中氣，與印堂穴、神庭穴、百會穴3個督脈穴位配伍共奏"通督調神、疏肝理脾、調暢氣機"之功。此外，《名醫方錄》中有雲："肝為木氣，全賴土以滋培……若中氣虛，則九地不生，而木因之郁"，這從病機角度闡釋了"郁證"從脾論治的重要性。
五經《禮記·禮》中記載"宮動脾""不盛不虛，髒腑應之，五行屬土，五髒通脾"，這是五行音樂療法"相應法"和"共振說"的展現[17]。五行音樂療法基于"身心同治"理論而将五行與五髒、五志結合起來，常用于治療情志疾病，其中宮調式音樂可調理中宮、調暢氣機、合利血脈、緩解憂思。本研究選取正調式之宮調作為基礎樂曲來治療輕中度肝郁脾虛型PSD，配合針刺督脈要穴印堂穴、神庭穴、百會穴以醒腦開竅、奉養元神[18]，針刺中脘穴、足三裡穴及聆聽宮調為主的五行音樂以健脾理氣、調暢情志，最終融合、形成"五音調神法"以促進輕中度肝郁脾虛型PSD患者髒腑功能重塑，改善患者精神狀态和胃腸功能。王曉紅等[19]研究證明，針刺聯合五行音樂治療肝氣郁結型抑郁症的臨床療效确切；黃麗君等[20]研究表明，音樂康複訓練能增強針刺治療效果，但尚缺乏對作用機制的探讨。本研究結果顯示，試驗組患者臨床療效優于對照組，治療後HAMD-17評分、GSRS評分低于對照組，表明"五音調神法"治療輕中度肝郁脾虛型PSD患者的臨床療效優于艾司西酞普蘭，可有效減輕患者抑郁程度與胃腸道症狀，與上述研究結果相符。
基于抑郁和軀體症狀共病的個體可能具有相同的緻病因素，RIEF等[21]通過建立症狀發展模型推測5-HT途徑的相關性可能是抑郁和軀體症狀共病的生物學機制。研究表明，5-HT與神經的發育和可塑性密切相關[22]，PSD患者腦中色氨酸使用率降低，而色氨酸的可用性與通過5-HT途徑的神經傳導有關；同時，色氨酸是合成5-HT的前體，會通過血-腦脊液屏障進入中樞神經系統并最終在中縫核合成5-HT[23]。是以，血清5-HT水準可作為反映中樞神經系統5-HT含量的間接名額。汪鳳華等[24]通過建立絕望小鼠模型發現，伴有抑郁行為的小鼠海馬組織5-HT、5-羟色胺吲哚乙酸含量明顯降低，提示5-HT途徑可能與PSD患者抑郁情緒和軀體症狀密切相關。本研究結果顯示，試驗組患者治療後血清5-HT水準高于對照組，提示"五音調神法"對于調節輕中度肝郁脾虛型PSD患者神經遞質平衡較艾司西酞普蘭更具優勢，而其作用機制可能為：針刺治療和五行音樂療法能提高輕中度肝郁脾虛型PSD患者體内5-HT含量，進而調節神經遞質水準，改善神經功能。
腸道菌群在先天和适應性免疫方面均起着重要作用，可介導免疫細胞形成、成熟及其功能，減少腸道發炎的發生，在修複腸道屏障方面也具有重要作用。研究表明，PSD會通過神經免疫系統引起腸道菌群紊亂并引發腸道發炎，繼而影響色氨酸代謝産物的合成、轉移并破壞5-HT信号傳導、進一步加重PSD，而這種腸道菌群連接配接的雙向腦腸交流通路被稱為"腦-腸軸"[25]。此外，人體内約95%的5-HT是在腸道中合成、存儲和釋放的，5-HT通過與幾種受體亞型介導的Na+/Cl-依賴性5-羟色胺轉運蛋白（SERT）結合而在促進腸道蠕動和分泌反射方面發揮着重要作用：5-HT可激活固有腸道反射，介導腸道-中樞神經系統的"通訊"和"腦-腸軸"通路，調節腦腸肽（胃腸肽、5-HT）平衡，進而緩解PSD患者腹痛、腹瀉、食欲不振、嗳氣等胃腸道症狀（肝郁脾虛證候）。臨床研究表明，老年抑郁症患者存在明顯的腸道菌群失調[26]，而補充益生菌雙歧杆菌和乳酸杆菌可作為改善焦慮和抑郁行為的替代療法，并有利于減輕應激反應、降低皮質醇水準[27]。本研究結果顯示，試驗組患者治療後雙歧杆菌、乳酸杆菌數量多于對照組，大腸埃希菌、腸球菌數量少于對照組，表明"五音調神法"可有效調節輕中度肝郁脾虛型PSD患者腸道菌群，有利于緩解PSD患者胃腸道症狀。此外，由于腸道菌群會通過"腦-腸軸"反作用于神經遞質，是以其得以改善後也利于改善PSD患者神經功能并減輕抑郁情緒。
綜上所述，"五音調神法"能夠達到身心同治的目的，可在有效減輕輕中度肝郁脾虛型PSD患者抑郁程度與胃腸道症狀的同時調節腸道菌群、血清5-HT水準，進而改善患者神經功能、神經遞質紊亂等，值得臨床推廣應用，但本研究為單中心研究、樣本量較小，所得結果、結論還需行大樣本量、多中心研究進一步證明。
利益沖突
本文無利益沖突。
參考文獻 略