全球首款HER3 ADC藥物成功達到臨床終點。
9月17日，默沙東和第一三共宣布，研發代号為HER3-DXd的ADC藥物治療既往接受過EGFR-TKI治療晚期或轉移性EGFR突變非小細胞肺癌患者的III期研究，達到主要終點。
今年6月，HER3-DXd的上市申請曾因CMC問題遭到FDA的拒絕。随着此次達到臨床終點，HER3-DXd有望再次沖擊美國上市。
即便如此，說這個靶點徹底上岸了仍然為時過早。目前為止，默沙東尚未公開無進展生存期（PFS）的具體情況，被視作評價療效“金标準”的總生存期（OS）資料尚未不成熟。此外，HER3 ADC的安全問題不能忽略，在這項臨床試驗中有兩名受試者因間質性肺病（ILD）死亡。
安全問題并非是HER3-DXd獨有，今年6月份，在BioNTech與宜聯生物針對HER3 ADC開展的臨床試驗中，三位患者因藥物副作用死亡。默沙東的産品能否獲批，決定衆多競争者的命運。
全球首款HER3 ADC撞線
默沙東對HER3-DXd抱有厚望，在2023年以220億美元的高價打包拿下了第一三共的三款ADC藥物權益，其中就包括這款HER3 ADC藥物。
HER3-DXd是全球研發進度最為靠前的HER3 ADC藥物，其實力究竟如何一直備受關注。
9月17日，默沙東和第一三共宣布，HER3-DXd治療既往接受過EGFR-TKI治療晚期EGFR突變NSCLC的III期研究達到主要終點。這項研究名為HERTHENA-Lung02，旨在評估與鉑聯合培美曲塞誘導化療後再接受培美曲塞維持化療相比，HER3-DXd在既往接受過第三代EGFR -TKI治療的具有EGFR激活突變的轉移性或局部晚期NSCLC患者中的有效性和安全性。
結果顯示，HER3-DXd組的PFS顯著優于化療對照組，達到了臨床主要終點。安全性方面未發現新風險信号，不過這次臨床出現了2例因間質性肺病而死亡的病例。
對于EGFR TKI治療後出現耐藥的患者而言，目前治療手段相當有效，幾乎沒有有效的藥物可供選擇，患者迫切需要新治療方法。随着這一臨床的成功，這部分患者有望獲得了新的治療手段。
但是默沙東尚未公開臨床終點PFS的具體數值，而OS資料尚不成熟。在這樣的情況下，市場對于HER3 ADC療效的仍存在疑問。
不過，第一三共方面倒是信心滿滿。公司全球研發主管表示：“HERTHENA-Lung02 的臨床結果表明，HER3-DXd有可能成為某些接受過TKI治療的 EGFR突變非小細胞肺癌患者的重要治療選擇。我們計劃與監管機構分享這些發現，以讨論下一步行動。”
第一三共的言外之意或許是，想要憑借這一結果向FDA申請藥物上市。今年6月27日，HER3-DXd就曾經向FDA申請過上市，用于治療已接受至少兩次全身療法治療的 EGFR 突變非小細胞肺癌。但當時因化學、制造和控制問題，FDA 拒絕了該藥的上市申請。（詳情見：明星ADC又出問題，上市申請遭拒）這一次臨床成功，也為HER3-DXd上市做下了鋪墊。
需要更多資料證明療效
默沙東的這款HER3 ADC如果還不能順利上市，國内做同靶點藥物的企業可能就要等待更長的審批時間。
HER3靶向療法研發的困難重重。因為結合力低、内在激酶活性極低等問題HER3藥物在過去30多年裡都沒有成功過，阿斯利康、羅氏、諾華、葛蘭素史克、再生元等衆多藥企都在這一靶點上吃過虧。
但随着ADC技術的不斷發展，這一原本難成藥靶點迎來了重生的機會。毫無疑問，作為領頭羊的默沙東，成為了整個賽道風向标的存在，如果HER3-DXd能夠成功上市，也是為HER3靶點帶來了一顆定心丸。
目前，國内包括百利天恒、恒瑞醫藥、信達生物、映恩生物、宜聯生物在内不少藥企都在跟随這一靶點。其中進展最快的是百利天恒，其EGFR/HER3雙抗ADC已經到臨床3期，進度全球第二，更是成功将該藥物授權給BMS，合作潛在總金額超過90億美元。
從目前臨床資料來看，HER3 ADC最嚴重的不良反應就是間質性肺炎，而且會有死亡風險，這猶如一把達摩克利斯之劍高懸在HER3 ADC頭頂。
HER3-DXd在另一項名為HERTHENA-Lung01的研究中，同樣出現了患者死亡的案例。在研究中，有99.6%的患者出現了任何級别的治療期間不良反應，65.3%的患者出現了3級及以上不良反應，6.2%患者出現了間質性肺炎，其中一名患者死亡。
安全性隐憂并非是HER3-DXd獨有的問題。6月18日，在BioNTech與宜聯生物針對HER3 ADC開展的臨床試驗中，三位患者因藥物副作用死亡，臨床試驗也被FDA叫停。到8月19日，FDA解除了對 YL202/BNT326臨床I期試驗的暫停，公司計劃以不超過3mg/kg的劑量進行下一步臨床開發。
回看HER3-DXd，雖然成功達到臨床終點，但并不是開發終點，究竟能不能行，有待更多臨床資料的驗證。
撰稿丨方濤之
編輯丨江芸 賈亭
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